研究報告|靶向4-1BB藥物在研現狀

4-1BB作為經典的免疫檢查點激動靶點,單抗藥物的研發進展十分緩慢,療效和安全性均不盡樂觀,根本原因在於T細胞的過度激活常誘發嚴重的不良事件。

4-1BB靶點介紹

4-1BB又名CD137,是一種激活型免疫檢查點分子,其相對分子品質約30000,由細胞外區、跨膜區和細胞質內區三部分構成。4-1BB主要表達于CD4+T、CD8+T細胞表面,也可表達于NK細胞、肥大細胞、中性粒細胞等細胞表面。4-1BB的配體為4-1BBL,是一種Ⅱ型跨膜蛋白,主要表達于樹突狀細胞(DC)、B細胞和巨噬細胞表面。

在腫瘤免疫應答中,T細胞的激活常需要“雙受體”和“雙信號”,第一信號為TCR與抗原肽的特異性結合,致使CD3胞內段“免疫受體酪氨酸激活模體(ITAM)”序列的磷酸化,並啟動細胞活化的分子級聯反應;第二信號即共刺激信號,由T細胞和APC表面的共刺激分子之間的相互作用所介導,4-1BB和4-1BBL的結合可激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路,進一步産生共刺激信號誘導CD4+和CD8+T細胞的活性,促進T細胞的增殖。此外,4-1BB與4-1BBL的結合也可刺激巨噬細胞産生多種炎症細胞因子,如IL-6、TNF-α等,進一步增強抗腫瘤免疫。

4-1BB雙抗

放眼全球,輝瑞和BMS均佈局了4-1BB單抗,但單抗的療效和安全性數據並不理想,尤其是存在較嚴重的肝毒性。原因或許在於T細胞的過度激活會導致潛在的全身免疫反應風險。與PD-1抑製劑的聯用方案賦予4-1BB單抗絕地求生的可能,針對PD-L1陽性的黑色素瘤患者,BMS的4-1BB單抗Urelumab聯用O藥實現了50%的ORR。然而,儘管聯用方案提升了療效,但往往是以犧牲安全性為代價的,這在BMS的O藥聯用Y藥的方案上已經十分明顯。

鋻於此,擁有兩種特異性抗原結合位點的雙特異性抗體有望提升藥物的療效和安全性。憑藉雙抗分子對腫瘤細胞表面靶點和4-1BB親和力的不同,雙抗藥物有望優先結合腫瘤細胞表面靶點,“鎖死”腫瘤細胞,再通過激活T細胞殺滅腫瘤細胞,實現準確靶向腫瘤細胞,降低脫靶毒性的作用。

(1)4-1BB×PD-L1雙抗藥物的研發目前可謂炙手可熱,放眼全球,Genmab和BioNTech聯合研發的GEN1046目前處於臨床Ⅰ/Ⅱ期,且已披露了早期臨床數據;聚焦國內,科望生物、天境生物、基石藥業、德琪醫藥、普米斯生物等公司均佈局了這一靶點組合,相關的研究正在緊鑼密鼓進行中。

GEN1046由BioNTech和Genmab聯合研發,目前處於臨床Ⅰ/Ⅱ期,可阻斷PD-1和PD-L1通路並共刺激4-1BB,激活T細胞。GEN1046基於Genmab專利的DuoBody平臺研發,通過在兩個IgG1抗體的Fc CH3區域引入K409R和F405L突變形成。為了降低抗體的ADCC和CDC作用,抗體的L234、L235和D265進行突變,減少抗體Fc端對FcγR和C1q的結合。2020 SITC年會披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗數據,GEN1046治療ORR達6.5%(4/61),DCR達65.6%,並且在1例三陰乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小細胞肺癌(2/6)患者中觀察到部分緩解。總的來説,GEN1046在非小細胞肺癌中表現可圈可點,但在其他的腫瘤中表現並不盡人意。

圖:DuoBody平臺示意圖

ES101是科望醫藥研發的,可靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體,2019年6月完成首例患者給藥,目前處於Ⅰ/Ⅱ期。ES101與腫瘤細胞表面的PD-L1結合,可以解除PD-1/PD-L1介導的免疫檢查點抑制效應;另一方面ES101也可以結合T細胞表面的4-1BB,但是只有當ES101結合了PD-L1之後,4-1BB結合域才有可能驅動4-1BB分子在T細胞表面的聚集,這就使得4-1BB介導的免疫激活效應集中于腫瘤附近的T細胞,有效降低了潛在的脫靶毒性。

圖:ES101

TJ-L14B/ABL503是一款由天境生物和ABL Bio公司合作開發的基於PD-L1的高度差異化雙特異性抗體,通過阻斷PD-L1信號並刺激4-1BB信號,激活T細胞産生抗腫瘤協同作用,從而將免疫應答弱的“冷”腫瘤轉化成為對PD-(L)1治療敏感的“熱”腫瘤。該雙抗開發于ABL Bio的“Grabody-T”抗體工程技術平臺,使其僅在腫瘤細胞表達PD-L1時才激活4-1BB,能夠顯著降低脫靶效應。臨床前研究表明,相較于PD-L1抗體或4-1BB抗體單藥或聯合治療,TJ-L14B/ABL503作為雙抗藥物展現出了更優異的抗腫瘤活性。2021年4月6日,TJ-L14B美國1期臨床研究完成首例患者給藥。

除了雙抗藥物外,針對4-1BB靶點的研發已延伸至三抗與四抗。NM21-1480是一種針對PD-L1、4-1BB和人血清蛋白的單價三特異性抗體片斷分子,原研為瑞士生物技術公司Numab,國內權益歸屬基石藥業。NM21-1480可發揮PD-L1阻斷以及4-1BB激動的協同效應,此外,通過結合HSA 可延長其半衰期,從而降低給藥頻率。。根據Numab于2018年在AACR上公佈的臨床前數據,ND021在有效性及安全性方面優於PD-1/PDL1阻斷劑及其與針對共刺激受體的抗體的結合。2021年7月,NM21-1480中國臨床試驗申請獲受理。

百利藥業深度佈局四抗藥物。GNC-035是一款靶向PD-L1×CD3×4-1BB×ROR1的四抗藥物, GNC-039靶向PD-L1×4-1BB×CD3×EGFR,兩款藥物均處於Ⅰ期臨床研究。在設計上,GNC-035和GNC-039均在 IgG 基礎上串聯 3 個 scFv 搭建對稱的四特異性抗體。其中 PD-L1、4-1BB、CD3 為免疫調節功能,第 4 個靶點為腫瘤抗原。

圖:百利藥業四抗示意圖

(2)除了最熱門的4-1BB×PD-L1的靶點組合外,一些企業佈局了較冷門的靶點組合,例如Aptevo公司佈局了4-1BB×OX40組合,天境生物佈局了4-1BB×Claudin 18.2組合,Pieris Pharmaceuticals佈局了4-1BB×HER2組合等。

Aptevo Therapeutics是一家臨床階段的生物技術公司,專注于開發治療癌症的新型免疫療法。APVO603是基於ADAPTIR模組化蛋白平臺技術開發的,一款靶向4-1BB和OX40的雙特異性抗體,目前處於臨床前階段。APVO603的優點包括潛在廣泛的治療效力(並未靶向腫瘤表面受體),毒性較低(靶向4-1BB和OX40共表達的T細胞,因此激活的T細胞有限)、無Fc介導的ADCC和CDC作用。

圖:APVO603結構示意圖

天境生物和ABL Bio公司合作研發的TJ-CD4B為全球首款靶向4-1BB和Claudin18.2的雙抗,2021年4月獲FDA批准開展針對實體瘤的臨床試驗。臨床前研究表明,TJ-CD4B僅在腫瘤微環境中顯示出強效的抗腫瘤活性,在外周組織中毒性十分低下;此外,即使在Claudin 18.2低表達的情況下,TJ-CD4B也能與腫瘤細胞結合,具有使更多患者受益的潛力。

PRS-343是一款4-1BB×HER2雙特異性抗體,目前處於臨床Ⅰ期。PRS-343通過精確鎖定HER2陽性癌細胞,有望減少包括肝毒性在內脫靶毒性。在2019 SITC大會上,Pieris公佈了PRS-343Ⅰ期臨床數據,截至2019年10月23日,PRS-343治療HER2陽性實體瘤患者ORR達11.11%(2/18),DCR達100%,TRAE均為1-2級,未觀察到DLT。公司計劃在2021年啟動PRS-343針對晚期胃癌的Ⅱ期試驗。

小結

4-1BB作為經典的免疫檢查點激動靶點,單抗藥物的研發進展十分緩慢,療效和安全性均不盡樂觀,根本原因在於T細胞的過度激活常誘發嚴重的不良事件。而縱觀其他免疫檢查點激動劑,如CD28、OX40等單抗藥物,療效和安全性亦非常有限,如TeGenero的CD28激動劑TGN1412在2006年造成了嚴重醫療事故,基因泰克的OX40激動劑MOXP0916聯合阿特利珠單抗治療實體瘤ORR不足4%。

雙抗藥物的開發或許是4-1BB重獲新生的關鍵。目前,一批企業相繼佈局了PD-L1×4-1BB的靶點組合,在設計中,抗體的親和力、標為選擇、效價、簇形成、Fcγ受體相互作用等方面的考量十分關鍵,是決定藥物最終研發成敗的重要因素。此外,也有一批企業佈局了HER2×4-1BB、OX40×4-1BB等靶點組合,但均處於臨床早期,臨床數據有限。在未來的研發中,毒性依然是這一靶點的重要考量,通過PD-L1、EGFR、ROR1等靶點鎖定腫瘤細胞,進而激動免疫T細胞,從理論上可有效降低脫靶毒性,當然,實際的效果仍需更多的試驗數據予以支撐

作者:bioSeedin柏思薈

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