Nature子刊:背靠背!康宜賓團隊發現消滅所有癌症新療法,且無副作用

癌症作為威脅人類健康的"頭號殺手",癌細胞是一類生命力極為頑強的細胞,它們通過分泌細胞因子來逃避機體免疫系統的追捕,通過不斷增殖和擴散來擴展生存空間,並且能不斷變異來免被一網打盡。

癌症作為威脅人類健康的"頭號殺手",癌細胞是一類生命力極為頑強的細胞,它們通過分泌細胞因子來逃避機體免疫系統的追捕,通過不斷增殖和擴散來擴展生存空間,並且能不斷變異來免被一網打盡。這些特徵使得癌症成為了最難治愈的疾病之一。

癌症的轉移或擴散是癌症患者死亡的主要原因,絕大多數轉移性癌症患者只能得到治療,而不能治愈。

2021年11月29日,我國學者康毅濱團隊在" Nature Cancer "同期發表兩篇研究論文,在小鼠和人體組織中,研究人員發現的一種新化合物使一個與乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、結腸癌和其他癌症有關的關鍵基因失活。在小鼠身上進行試驗時,沒有發現藥物的副作用。重要的是,這不是針對一種特定類型的癌症,而是針對所有主要類型的癌症。

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醞釀了16年的療法

2004年,康毅濱加入美國普林斯頓大學,同年,MTDH基因首次被鑒定為與轉移性小鼠乳腺腫瘤有關的基因。

2009年,康毅濱團隊在" Cancer Cell "期刊上發表了一篇轟動一時的論文,研究顯示,在30%-40%的乳腺癌患者腫瘤樣本中,MTDH被擴增,這意味著它産生的MTDH蛋白水準比正常細胞要異常高,並驅動這些腫瘤的轉移和化療耐藥。該研究讓MTDH基因備受關注。

2014年,在研究人員發表的一系列論文中表明,MTDH對癌症的發展和轉移至關重要。沒有這種基因的小鼠生長正常,表明它不是正常生活所必需的。更重要的是,如果這些小鼠真的患上了乳腺癌,它們的腫瘤就會明顯減少,而且這些腫瘤不會轉移。

此外,研究團隊很快發現了前列腺癌、肺癌和結直腸癌也是如此。其他研究小組證實了肝癌和許多其他癌症的類似結果。

所以,研究人員表示,在大多數主要的人類癌症中,這個基因對於癌症的進展和轉移等都是必不可少的,但它似乎對正常發育並不重要。沒有這種基因,小鼠可以正常生長、繁殖和生活,因此,這將是一個很好的藥物靶點。

大約在同一時間,MTDH的晶體結構被揭示,該蛋白質有兩個手指狀突起,嵌在另一種蛋白質SND1表面的兩個凹槽中,顯示了MTDH和SND1之間的密切依賴關係。

同年,研究人員發現了夠中斷MTDH與SND1連接的一種分子。

MTDH兩個主要機制,無副作用

在2021年11月29日發表的兩篇研究中,研究人員使用轉基因小鼠,證明了MTDH基因消融通過破壞與SND1的相互作用抑制乳腺癌的發展

此外,研究人員確定了化合物C26-A2和C26-A6在三陰性乳腺癌臨床前模型中抑制腫瘤生長和轉移並增強化療敏感性。研究結果顯示了MTDH–SND1複合物靶向性的巨大治療潛力,並確定了一類新的治療轉移性乳腺癌的藥物。

通過MTDH–SND1相互作用的遺傳和藥理學靶向性,研究人員揭示了該複合物在抑制乳腺癌抗腫瘤T細胞反應中的關鍵作用。MTDH–SND1複合物通過結合併破壞編碼抗原呈遞機制的關鍵成分,減少腫瘤抗原呈遞,抑制T細胞浸潤和活化

在對小分子化合物C26-A6進行破壞MTDH–SND1複合物的治療後,在轉移性乳腺癌的臨床前模型中顯示了增強的免疫監測和對SND1治療的敏感性,支援這種聯合治療作為增加轉移性乳腺癌免疫檢查點阻斷治療反應的可行方法。

兩項研究詮釋了MTDH的兩個主要機制它幫助腫瘤在生長或接受化療時經受壓力,另外它抑制來自被腫瘤侵襲器官的警報聲

研究人員表示,現在,有了這種藥物,重新激活了報警系統。隨後,藥物使腫瘤更容易接受化療和免疫治療。

在正常組織中,健康細胞通常不會受到壓力或呈現免疫系統可識別為外來信號的信號,因此MTDH對正常組織不是必需的。本質上,MTDH是一種典型的癌症適應基因,是惡性細胞生存和茁壯成長所特有的。

在腫瘤內部,細胞需要MTDH才能存活。在外部,需要MTDH才能躲開免疫系統。這種藥物可以使癌細胞的存活和逃逸這兩種重要機制失效。最重要的是,在小鼠身上進行試驗時,沒有發現藥物的副作用。更重要的是,這不是針對一種特定類型的癌症,而是針對所有主要類型的癌症

目前,研究人員正在努力優化該化合物,以獲得更高的親和力和更低的有效藥物劑量,並希望能在兩三年內為人類患者的臨床試驗做好準備。

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康毅濱

論文連結:

https://doi.org/10.1038/s43018-021-00279-5

https://doi.org/10.1038/s43018-021-00280-y

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