羅米地辛+CHOP初治外周T淋巴瘤III期研究失敗,外周T治療能否超越一刀切?

本研究是不同PTCL組織學亞型一線治療最大型的研究,包括了ALK+ALCL這一預後較好的亞型


CHOP方案
     
外周T細胞淋巴瘤
     


   

直到最近,外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的治療仍主要遵循一刀切(One Size Fits All)的策略,CHOP方案一直是一線治療的支柱,但CHOP對於大多數患者仍顯不足,例如瑞典淋巴瘤註冊處基於CHOP治療的5年PFS和OS分別僅有26%和20%,國際外周T細胞淋巴瘤項目的結果也類似。

雖然在PTCL已有很多改善CHOP的III期研究,但最具影響力的研究是ECHELON-2研究,該研究證明在CHOP基礎上加用維布妥昔單抗可改善CD30陽性T細胞淋巴瘤患者的PFS和OS。但其他改善CHOP的嘗試,如聯合alemtuzumab或denileukin diftitox均因毒性較高均未成功,同樣,PEGS方案(順鉑、依託泊苷、吉西他濱和甲強龍)替代CHOP的嘗試也因療效和持久性有限而失敗。因此,對於CD30陰性T細胞淋巴瘤,建立更好的一線方案存在顯著未滿足的需求。

此外,在外周T細胞淋巴瘤中較常見亞型(PTCL-NOS、AITL和腸病相關T細胞淋巴瘤)中,較典型方案是CHOP加用依託泊苷(即CHOEP),然後在首次緩解時進行自體幹細胞移植鞏固,但該方案僅有單組前瞻性研究和回顧性分析的支援。

《Journal of Clinical Oncology 》近期報道了Bachy等人關於CHOP聯合或不聯合羅米地辛治療未經治療的PTCL的III期研究結果,該方案曾承載了研究者很高的期望,但不幸的是研究未顯示主要終點PFS的改善;當然,研究也發現特定亞型(TFH)有PFS獲益。

針對羅米地辛聯合CHOP(Ro-CHOP)方案的研究結果,紀念斯隆凱特林癌症中心Alison J. Moskowitz教授也指出,2013年Ro-CHOP研究啟動,當時對於T細胞淋巴瘤的分類尚不夠精確,從而無法識別出哪些患者可以獲益於Ro-CHOP方案。近些年對於分子學研究的深入,使我們可以進一步將PTCL-NOS分類為組織學或分子學亞組並給予治療。例如,其中GATA3亞型的預後較差,PI3K通路活化劑可以治療;PI3K-δ/γ抑製劑duvelisib在PTCL療效很好,目前研究也在探索其預測緩解的標誌物;EZH2和EZH1抑製劑Valemetostat的I期研究顯示高活性,尤其是PTCL-NOS、AITL和成人t細胞白血病/淋巴瘤;蘆可替尼可以同時抑制PTCL的JAK/STAT和PI3K通路,其治療PTCL的II期研究顯示較高活性。有了T細胞淋巴瘤的精確分類之後,還需要學者設計針對特定亞型的研究,從而實現基於精確分類的個性化治療。

Ro-CHOP研究的主要內容

     
結果

兩組患者的基線情況一致,見表1。其中羅米地辛聯合CHOP(Ro-CHOP)組隨機211例,CHOP組隨機210例。

患者分佈圖見圖1。接受治療的418例患者中,Ro-CHOP組和CHOP組分別有46 (21.9%)和54 (26.0%)提前終止研究,主要終止原因為疾病進展,分別有28例和33例。

中位隨訪27.5個月,中心評估委員會評估的主要終點(PFS)未達到,Ro-CHOP較CHOP無PFS優勢 (HR=0.81 95% CI, 0.63-1.04; P=0.0962),分別為12.0和10.2個月,見圖2A。

Ro-CHOP組的6個月、1年、2年PFS率分別為67.4%、49.8%和43.2%,而CHOP組分別為65.9%、44.3%和36.3%。

Ro-CHOP和CHOP的中位OS分別為51.8和42.9個月,1年和2年OS率,Ro-CHOP分別為78.2%和63.6%,CHOP組分別為77.5%和63.4% (HR=0.90  95% CI, 0.68-1.20; P=0.4767)。

緩解率方面,治療結束時Ro-CHOP和CHOP的ORR分別為63.0%和60.5%;CR+Cru分別為41.2%和37.1%。

作者在ITT人群中預先計劃了不同亞組(均可能是預後或預測因素)的PFS分析,發現兩組無顯著差異。

作者在中心評估的TFH亞型淋巴瘤(AITL及相關分型)進行了PFS的探索性分析,發現Ro-CHOP組(n=103)較CHOP(n=98)有PFS延長,中位PFS分別為19.5個月和10.6個月(HR=0.69 95% CI, 0.48-1.00; P=0.046)。

安全性方面,Ro-CHOP組和CHOP分別有99%和98%的患者發生了至少一次治療相關不良事件(treatment-emergent adverse event,TEAE),但前者的4級TEAE高於後者(74% v 42%),點3級同樣(93.8% v 69.7%);點10%的TEAE包括:血小板減少(50.0% v 10.1%)、中性粒細胞減少(49.0% v 32.7%)、貧血(46.7% v 17.3%)、白細胞減少(31.9% v 19.7%)、血小板計數下降(27.6% v 1.4%)、中性粒細胞計數下降(26.2% v 15.4%)、白細胞計數下降(23.3% v 11.5%)和發熱性中性粒細胞減少(21.0% v 9.6%),詳見表2

Ro-CHOP組中,TEAE導致8.1%的患者停藥、36.7%的患者降低劑量、62.9%的患者中斷治療。

Ro-CHOP組和CHOP組分別有112 (53.3%)和125 (60.1%)完成6週期治療,且未降低CHOP劑量或中斷給藥;Ro-CHOP組相對劑量強度(根據環磷酰胺、多柔比星和長春新鹼劑量計算)<90%的比例高於CHOP組,分別為15.3%和9.2%。

兩組死亡率接近(44.8% v 48.1%),最常見的死亡原因為淋巴瘤,且多發生於治療後。

     
總結

本研究是不同PTCL組織學亞型一線治療最大型的研究,包括了ALK+ALCL這一預後較好的亞型。在CHOP方案基礎上加入羅米地辛未改善患者PFS,同時因毒性較高而降低了基石CHOP的劑量強度。但TFH樣組織學亞型(AITL和TFH PTCL)顯示有微小獲益。

參考文獻

1. Romidepsin Plus CHOP Versus CHOP in Patients With Previously Untreated Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of the Ro-CHOP Phase III Study (Conducted by LYSA). J Clin Oncol. 2021 Nov 29;JCO2101815. doi: 10.1200/JCO.21.01815

2. Moving Beyond One Size Fits All for T-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2021 Nov 29;JCO2102463. doi: 10.1200/JCO.21.02463

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