丘腦‑皮質環路及皮質‑皮質網路在全身麻醉藥物作用機制中的研究進展

研究麻醉藥物作用機制也是研究意識本身的一個重要手段,這使得麻醉機制的研究具有普遍意義。

周瑜 許政 周冬雨 高易紅 陳丹丹 張紅星 曹君利

徐州醫科大學江蘇省麻醉學重點實驗室,江蘇省麻醉與鎮痛應用技術重點實驗室,國家藥品監督管理局麻醉精神藥物研究與評價重點實驗室 221004

國際麻醉學與復蘇雜誌,2021,42(10):1114-1119.

DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20210618-00404

 基金項目 

國家自然科學基金(31970937,81771453);江蘇省自然科學基金(BK20190047)

REVIEW ARTICLES

【綜述】

全身麻醉藥物作用機制是麻醉學研究領域的核心科學問題。2005年Science雜誌在創刊125週年之際提出了人類尚未解決的125個重要前沿科學問題,“全身麻醉藥物如何發揮作用”被列為其一。隨著近年來研究的不斷深入,研究者對全身麻醉藥物作用的分子及細胞機制有了較深入的了解,但是目前仍需進一步解決的科學問題是全身麻醉藥物在系統和環路水準上如何通過影響這些分子靶點産生麻醉作用。近年來針對全身麻醉的神經環路機制研究主要集中于睡眠覺醒環路、丘腦‑皮質環路和皮質‑皮質網路等。深入了解丘腦‑皮質和皮質‑皮質網路在麻醉藥物引起意識消失的機制將為解決麻醉和意識問題以及治療意識障礙相關疾病提供新的思路和方向。因此,本文對丘腦‑皮質環路及皮質‑皮質網路在全身麻醉中的作用機制進行系統綜述,並強調對丘腦‑皮質‑皮質網路水準麻醉機制的探索。 

1 丘腦和皮質在全身麻醉中的作用

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全身麻醉的特點是可逆性的意識消失、肌肉鬆弛、鎮痛和鎮靜。研究表明,全身麻醉藥主要影響資訊整合過程,並非簡單干擾麻醉誘導意識消失期間的感覺傳遞過程,而丘腦和皮質網路系統已被證明在資訊整合中發揮關鍵作用 。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)顯示,七氟醚麻醉期間,額葉、頂葉和丘腦區域的腦血流和代謝活動顯著減少 。

1.1 丘腦在全身麻醉中的作用

丘腦核團可分為特異性核團(介導外周資訊向感覺皮質特定區域的傳遞)和非特異性核團(介導資訊的多模式整合)。長期以來,丘腦被認為參與調節皮質活動、覺醒、注意力和睡眠等功能,這使得丘腦成為全身麻醉藥物作用的潛在關鍵靶點。具體來説:① 丘腦是激活覺醒系統的關鍵中樞,丘腦神經元將感覺資訊傳遞到皮質區域 ;② 丘腦的聯合核(如背內側核)協調著跨高級皮質區域的資訊交流 ;③ 丘腦中央正中核(central medial thalamus, CMT)和板層內核團對於覺醒調控很重要 ;④ 丘腦網狀核部分包裹著這些核團,根據覺醒狀態在不同的亞環路中起到調製資訊整合與傳遞的作用 。

丘腦在正常的覺醒調節中佔據重要作用。CMT被認為是非特異性覺醒系統的一部分。Fu等 研究表明,向CMT注射微量去甲腎上腺素顯著縮短了丙泊酚麻醉的甦醒時間,但對丙泊酚麻醉的誘導時間和敏感性無影響。研究者進一步利用全細胞膜片鉗技術研究了去甲腎上腺素對CMT神經元興奮性和γ氨基丁酸(γ‑aminobutyric acid, GABA)能傳遞的影響,結果表明,丙泊酚抑制神經元興奮性、增強GABA能傳遞,去甲腎上腺素可部分逆轉這些作用。這一發現支援CMT去甲腎上腺素通路在調節全身麻醉甦醒過程中起重要作用的假設。Timic Stamenic等 則研究了T型鈣通道CaV3.1亞型在異氟醚麻醉中對CMT神經元的興奮性和節律活動中的作用,膜片鉗記錄顯示,異氟醚和選擇性T型鈣通道阻滯劑TTA‑P2可抑制CMT的CaV3.1通道活動;隨後的在體局部場電位記錄表明,在CaV3.1敲除小鼠中,麻醉劑量的異氟醚促進δ振蕩的能力顯著減弱。此外,有研究顯示,丘腦中央外側核(central lateral thalamus, CL)在覺醒與意識維持過程中也發揮關鍵作用。研究發現,電刺激CL可以將獼猴從異氟醚和丙泊酚麻醉狀態中喚醒(增加意識水準),並且該刺激具有頻率(50 Hz)和位置依賴性(越靠近CL中心,喚醒效果越好) 。丘腦網狀核(thalamic reticular nucleus, TRN)位於丘腦背外側,呈“貝殼”形態,由大量的GABA能抑制性神經元組成。它被認為在丘腦和皮質之間資訊傳遞中發揮“門控”作用,TRNGABA能抑制性神經元調節從丘腦到皮質的傳出通路。Zhang等 研究表明,丙泊酚作用於TRN代謝型GABAB受體,導致耦聯的小清蛋白(parvalbumin‑expressing,PV)抑制性神經元的電突觸傳遞降低,該結果提示丙泊酚可能通過誘導TRN突觸電強度的降低來改變丘腦‑皮質通訊。

近年來隨著光遺傳學、化學遺傳學和神經成像等新技術的發展,人們可以更深入地探究丘腦各亞核在全身麻醉中的具體作用。近期有研究發現,光遺傳持續激活丘腦室旁核(paraventricular thalamus, PVT)谷氨酸能神經元可以顯著縮短小鼠由麻醉向覺醒狀態恢復所需的時間;PVT谷氨酸能神經元投射至多個皮質及皮質下腦區,如內側前額葉皮質、島葉皮質以及參與覺醒調控的伏隔核等,該研究表明PVT對於覺醒的調控並不依賴於PVT‑皮質環路,而是通過激活下游伏隔核發揮促覺醒作用,且該環路受外側下丘腦食欲肽神經元的調控 。

1.2 皮質在全身麻醉中的作用

新皮質是整個機體的最高控制中樞,負責感知覺、工作記憶、決策、運動執行和意識等功能。皮質各區域具有不同的功能,各區域的長程投射構成了複雜的網路,傳統上認為該網路負責大腦各種複雜資訊的處理 。早期研究顯示,多種麻醉藥物均會導致人類和嚙齒類動物大腦活動減少30%~65%,額葉、頂葉和扣帶回皮質的腦組織腦血流量和葡萄糖代謝率顯著降低 。雖然多項研究都提供了一些麻醉藥物可能通過丘腦抑制皮質活動的證據,但最近的研究表明,與丘腦‑皮質信號通路相比,皮質內信號通路的敏感性更高 。靈長類動物和人類受試者的功能成像和腦電圖研究也指出,皮質突觸信號是麻醉藥物影響意識的關鍵 ,皮質慢波振蕩的開始與丙泊酚引起的意識消失有關,皮質動力學的變化標誌著大腦由清醒向無意識狀態的轉變。在咪達唑侖誘導的意識消失和慢波睡眠期間,皮質對經顱磁刺激的反應局部增強,但皮質間相互作用引起的活動擴散減少 。皮質網路活動可能是皮質層級內和皮質區域間雙向交流的基礎,其在麻醉狀態下的“崩潰”可能擾亂意識的整合過程 。雖然皮質是調節意識的資訊整合中心,但仍應指出的是,麻醉效應的産生並不能排除丘腦和其他皮質下核團的參與,我們應當在更大範圍內(環路和系統水準)去理解麻醉藥物的作用機制。

2 全身麻醉的丘腦‑皮質和皮質‑皮質網路機制

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近年來,對於腦功能探索的進展使人們對意識的神經機制及其在麻醉期間的改變有了更深入的了解。已有研究提示,意識依賴於大規模的丘腦‑皮質以及皮質‑皮質之間的核團聯繫,這也是目前比較公認的意識神經生物學機制。丘腦‑皮質和皮質‑皮質連通性的紊亂同樣被認為是麻醉誘導意識消失的重要神經環路機制 。“連通性”是指大腦的整合性,可以通過神經成像或神經生理學數據進行評估。通常大腦連通性分為4種類型:① 結構連通性,指大腦區域之間的突觸連接;② 功能連通性,根據不同腦區內神經活動隨時間的共同變化進行評估(如通過fMRI測量的連通性);③ 定向連通性,一個區域相對於另一個區域的神經活動在統計學上的相互依賴(如通過腦電圖測量的連通性);④ 有效連通性,使用模型來推斷不同腦區活動之間的因果關係。

2.1 丘腦‑皮質環路

丘腦各核團與皮質形成了複雜的丘腦‑皮質環路,有大量證據表明意識本身是一種丘腦‑皮質現象。早期研究顯示,吸入麻醉藥誘導意識消失時丘腦‑皮質功能連接中斷,尤其是丘腦和額葉皮質之間的特定功能連接被破壞 。Malekmohammadi等 研究發現,丙泊酚給藥後,患者丘腦和皮質中α功率增加的同時,丘腦‑皮質連通性降低。與在丙泊酚引起人類意識消失期間的腦電圖中觀察到的丘腦‑皮質振蕩相似,Flores等 描述了大鼠在丙泊酚誘導和恢復過程中丘腦‑皮質腦電圖的類似變化:在丙泊酚麻醉誘導的最初階段,皮質腦電圖以β振蕩為主,隨著翻正反射開始消失,β振蕩轉變為α振蕩,然後隨著肌電消失而轉變為δ振蕩,在δ振蕩出現時伴隨著丘腦和大腦皮質連通性的消失。聯合使用正電子發射型電腦斷層顯像和fMRI的研究發現 ,在右美托咪定麻醉誘導的意識消失階段,默認模式網路和雙側額頂神經網路內的皮質‑皮質功能連接被保留,然而丘腦‑皮質功能連接中斷。

丘腦的活動幾乎被除了氯胺酮之外的所有麻醉藥物抑制。Amat‑Foraster等 研究表明,氯胺酮對大鼠丘腦‑皮質網路中神經元放電和γ振蕩具有暫時阻斷作用。氯胺酮可劑量依賴性地減少內側/中央丘腦投射到額葉皮質的興奮性,同時,氯胺酮還能夠抑制TRNGABA能神經元的放電,這部分神經元對丘腦其餘部分施加緊張性抑制。總的來説,氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑對丘腦‑皮質神經元的凈效應是由NMDA受體阻斷所誘導的抑制效應與GABA能神經元上NMDA受體所誘發的去抑制效應之間的平衡決定的。最近,Zucca等 結合光遺傳技術進一步證實了在麻醉過程中丘腦驅動皮質GABA能神經元的機制,在雙光子引導下對麻醉小鼠軀體感覺皮質的PV中間神經元進行記錄,同時採集軀體感覺皮質的局域場電位和丘腦腹後內側核的神經元放電,結果顯示PV神經元激活所産生的Down狀態與丘腦腹後內側核活動的增加相關,在麻醉狀態下利用光遺傳學抑制PV中間神經元發現,與對照組相比,皮質由Down向Up狀態轉換的潛伏期延長。這些發現表明,麻醉過程中丘腦自發活動通過激活PV中間神經元來抑制大腦皮質的活動。

2.2 皮質‑皮質網路

麻醉藥物在改變意識的同時也會干擾大腦各皮質區域組成的靜止狀態意識網路的連通性。靜止狀態意識網路包括默認模式網路、執行控制網路、注意力網路、聽覺網路、感覺運動網路和視覺網路等。fMRI研究顯示,七氟醚麻醉後大腦皮質活動的減少,特別是隨著麻醉藥濃度的增加,默認模式網路(內省和情景記憶)和腹側注意力網路(將注意力定向到外部世界)顯示出皮質內和丘腦‑皮質連接的漸進性“崩潰” 。與吸入麻醉藥類似,靜脈麻醉藥丙泊酚同樣顯著改變了皮質網路的功能連接。Boveroux等 研究表明,丙泊酚麻醉顯著降低了額頂靜息狀態網路內部和網路之間的功能連接,而低階視覺和聽覺系統的連通性得以保留。Schrouff等 也同樣證實了丙泊酚系統地減少了每個網路內部以及網路之間的資訊整合,尤其是以減弱額頂和頂顳區之間的連接最為明顯,而腹側注意力網路在深度鎮靜期間仍與大多數其他網路保持功能連接。最近的一項研究表明,丙泊酚在誘導意識消失過程中能夠干擾聽覺相關皮質的活動 。丙泊酚誘導意識消失後,初級聽覺皮質對聲音刺激的反應仍然保留,而高階聽覺區腦電活動的鋒電位反應在麻醉誘導産生的意識消失過程中大大減弱。這種干擾對於初級聽覺皮質的活動影響很小,主要針對聽覺活動在大腦皮質之間的傳播。

額頂皮質網路的連通性是全身麻醉藥物作用的重要靶點 。基於腦電圖和fMRI研究表明,在人類和哺乳動物中,丙泊酚、七氟醚或氯胺酮麻醉期間額葉和頂葉皮質之間的功能連接被破壞,論證了不同麻醉藥物的共同皮質環路機制 。最近對靈長類動物的神經成像研究也表明,在丙泊酚、七氟醚或氯胺酮麻醉期間,前額葉和後頂葉皮質的功能連通性受到顯著抑制 。然而,與上述研究結果相反的是,Ma等 報道了對靈長類大腦表面動眼神經回路(從額葉到頂葉皮質的一個定義明確且結構相連的區域)的特定神經生理關係的研究,該研究表明丙泊酚增加了動眼神經回路神經活動的功能耦聯,證明額頂網路中緊密相連的大腦區域並沒有在麻醉中表現出預期的功能連通性降低。總之,麻醉藥物並不是均勻地降低額葉和頂葉之間的功能連接,局部神經元網路在麻醉期間仍保持完整,但在時間和空間上皮質網路的功能連接是孤立的。這提示我們單一的功能連接模式不足以解釋複雜的麻醉機制和大腦皮質動力學,也促使人們應當在基於網路功能研究的基礎上進一步考慮環路特異性以更好地理解和監測全身麻醉。

除了上述靜止狀態意識網路和額頂皮質環路的研究外,皮質局部環路內的神經元聯繫在全身麻醉中的研究也有涉及。Hudetz等 採用皮質多電極記錄研究發現,地氟醚麻醉産生意識消失時,皮質不同層面之間的神經元聯繫會被特異性影響,而這個局部環路的神經元連接變化很可能是引起更廣泛區域之間失連接的原因。這種級聯效應在清醒小鼠中也有類似研究,2020年的一項研究表明,利用光遺傳技術同步激活小鼠不同皮質區域的神經元細胞群,發現大量神經元群重復激活後會造成局部和全腦皮質神經元興奮性增強的現象,即一定數目皮質神經元的同步電活動可以廣泛影響整個大腦皮質 。總的來説,這些結果表明皮質局部神經元的變化(失連接或同步激活)可能通過複雜的皮質‑皮質網路或者皮質‑丘腦‑皮質環路來引起全腦皮質神經元的活動變化。這可能為將來應用局部經顱磁刺激和經顱電刺激有效影響整個大腦功能進而改善意識障礙患者的意識水準提供潛在作用機制。

2.3 丘腦‑皮質‑皮質網路

如上所述,在麻醉過程中額頂神經網路的連通性“崩潰”,而這種連通性降低是由於麻醉藥物對皮質網路的直接作用,還是由於丘腦‑皮質連通性的中斷,目前尚不清楚。一些人認為麻醉藥物可能通過抑制丘腦功能發揮作用,削弱其作為皮質“喚醒器”和“調節器”的作用。然而,也有學者提出,麻醉對丘腦的影響很大程度上可能是間接的,意識消失本身伴隨著從額葉到頂葉皮質連通性的減少,而丘腦‑皮質連接保持不變 。總之,對於丘腦與皮質的爭論在有關麻醉作用機制相關文獻中一直存在,但是新近幾項研究都表明丘腦‑皮質環路與皮質‑皮質網路可能在麻醉引起的意識消失過程中共同發揮著關鍵作用,並且皮質深層神經元可能在其中起到溝通丘腦‑皮質與皮質‑皮質網路的“橋梁”作用。

早期的研究表明,大腦皮質間的資訊傳遞可能有賴於CMT、腹後外側核、背內側核等區域向皮質的非特異性投射 。早在20年前就有很多研究發現,CL通過選擇性調控皮質縱向不同層面之間以及不同皮質區域之間的相互作用,在前腦覺醒及控制皮質‑皮質之間的資訊交流方面發揮重要作用 。最近的一項研究證實了CL‑皮質投射是如何特異性調控不同皮質層面來影響麻醉意識的,Redinbaugh等 利用線性多電極陣列同時記錄覺醒、睡眠以及麻醉狀態下獼猴的右側額葉視區、側頂葉區以及CL的神經元放電和局部場電位,並進一步將皮質神經元分為表層、中間層及深層,發現意識水準與CL及深層皮質神經元的活動有關。該研究表明全身麻醉期間CL通過調節皮質神經元的特異性活動促進覺醒。

皮質深層神經元(主要為第5層錐體神經元)近遠端失耦聯可能是麻醉的共同靶點。皮質第5層錐體神經元的頂端樹突伸至皮質表層,其終末端可接受負反饋信號,胞體端可接受前反饋信號 。Suzuki和Larkum 研究發現,清醒狀態下,第5層錐體神經元的遠端樹突與胞體之間存在高度耦聯,麻醉狀態不改變頂端樹突對反饋信號的反應,而是阻斷樹突與胞體間的耦聯。該研究強調了皮質第5層錐體神經元胞體與樹突的解耦聯是麻醉藥物擾亂丘腦‑皮質及皮質‑皮質之間反饋環路從而産生意識消失的細胞機制。第5層椎體神經元因其特殊的結構特點將“丘腦‑皮質環路被打斷”以及“皮質‑皮質網路被打斷”這兩種看似相互矛盾的機制聯繫了起來,形成了以皮質深層神經元為核心的丘腦‑皮質‑皮質網路理論,這對全身麻醉藥物機制的理解提供了新的方向。 

3 結語與展望

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研究麻醉藥物作用機制也是研究意識本身的一個重要手段,這使得麻醉機制的研究具有普遍意義。近年來光遺傳、神經成像等技術的不斷更疊必然會推動麻醉學領域對於全身麻醉機制探索的步伐。目前,我們對全身麻醉作用機制的理解正在迅速地從受體藥理學研究擴展到神經環路的探索中。本文系統地綜述了丘腦‑皮質環路以及皮質‑皮質網路在全身麻醉中的作用機制,強調了丘腦‑皮質‑皮質網路在全身麻醉中的作用,丘腦可能通過其非特異性投射系統影響皮質深層錐體神經元進而改變大腦皮質間的資訊傳遞。丘腦及皮質神經元網路在全身麻醉和意識維持方面都起到了至關重要的作用,深入探究丘腦‑皮質‑皮質網路機制將為解決全身麻醉和意識問題以及通過靶向深部腦刺激治療意識障礙相關疾病提供新的思路和方向。

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