平衡膠體液能否減少小兒心臟手術圍術期出血量——一項雙盲隨機對照試驗

手術中,為了維持血流動力學穩定和補充失血,單純使用晶體液可能出現補液不充分,此時常考慮應用膠體液。

前言:

       大手術中,為了維持血流動力學穩定和補充失血,單純使用晶體液可能出現補液不充分,此時常考慮應用膠體液。在心臟手術中,膠體也用於需要大量液體的體外迴圈(CPB)管路預充,以減少圍術期液體正平衡。在兒童,CPB預充液可能會超過他們自身迴圈血量,具體情況取決於他們的年齡和體重。

       臨床應用較多的萬汶(Voluven),是將最新一代的羥乙基澱粉130/0.4溶于生理鹽水配製而成,過多使用可能導致高氯血症性代謝性酸中毒,這種酸中毒可能會增加出血風險,尤其是在兒童心臟手術中。近年來,出現了一種將羥乙基澱粉130/0.4溶于電解質平衡液的膠體溶液,臨床上叫做萬衡(Volulyte)。使用這種電解質平衡膠體或許會減少代謝性酸中毒及凝血功能異常。

       本文給大家介紹近期發表于《European Journal of Anaesthesiology》雜誌的題為“Does a balanced colloid decrease perioperative blood loss in paediatric cardiac surgery”的文章,來自荷蘭的Ariane Willems等人,通過一項隨機對照試驗(Randomised controlled trial, RCT),比較了在接受心臟手術的兒童中,使用平衡電解質羥乙基澱粉溶液(萬衡,Volulyte)或生理鹽水羥乙基澱粉溶液(萬汶,Voluven)預充CPB和圍術期液體治療後,術後3天內的失血量。 

方法:

       本隨機雙盲對照試驗于2013年在某三級兒童醫院開展。患者隨機分配到生理鹽水膠體組(6%羥乙基澱粉130/0.4溶于0.9%NaCl)或平衡電解質膠體組(6%羥乙基澱粉130/0.4溶于平衡液),用於體外迴圈預充和術中、術後液體治療,最大劑量為每天50ml/kg。研究沒有對安全性進行中期分析。在研究期間記錄疑似嚴重不良事件,並適時報告。

        2013年6月,歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)發佈了關於減少羥乙基澱粉使用適應證的文件。2016年,EMA藥物警戒風險評估委員會建議暫停在整個歐盟範圍內銷售用於輸液和血漿容量替代的羥乙基澱粉溶液(https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommendssuspending-hydroxyethyl-starch-solutions-infusion-market)。因此,這項研究于2016年暫停,等待EMA的最終結論。2018年,EMA的互認和分散性程式協調小組(CMDh)決定,只要實施一系列保護患者的額外措施,羥乙基澱粉輸液解決方案可繼續留在市場上。其中一項措施是將使用最大劑量限制在30ml/kg,輸注時間小于24小時(https://www.ema.europa.eu/en/news/hydroxyethyl-starch-solutions-cmdh-introducesnew-measures-protect-patients)。由於這些規定與試驗方案不相容,此研究被迫終止。

        2012年4月27日,比利時布魯塞爾法比奧拉王后大學兒童醫院機構審查委員會(主席:J.Grosswasser博士)審核通過了這項研究的倫理申請(CEH n°32/12)。本實驗取得了所有參與者父母或代理決策者的書面知情同意。該臨床試驗于2012年3月27日獲得比利時聯邦醫藥和保健品管理局的授權(EudraCT:2012006034-17)。該試驗在2012年3月14日患者入組之前進行了註冊(NCT02584868;主要研究者:Philippe Van der Linden)。這篇手稿遵循隨機對照試驗適用的COSORT指南。

       作者篩查了所有在布魯塞爾法比奧拉王后大學兒童醫院接受體外迴圈心臟手術的連續病例。納入年齡在30天到3歲之間的病例。排除標準為新生兒(小于30天)、急診心臟手術、生命體徵不平穩(ASA5級)、耶和華見證者、凝血功能障礙(血小板計數<100*10^9/L和/或凝血酶原時間<70%和/或活化部分凝血活酶時間(aPTT)>35s和/或纖維蛋白原<1g/L)、術前腎功能衰竭(肌酐>132 ug/L和/或病人接受腎替代治療)、存在肝損傷(穀草轉氨酶或谷丙轉氨酶>80 IU/L)、顱內出血和術前電解質紊亂(Na+>150mmol/L和/或Cl->110mmol/L)的患兒。

       由醫院藥劑師使用基於網際網路的軟體程式(http://www.randomization.com)進行隨機分組。患者以 10 人為一組被分配到研究組中,並根據是否存在紫紺型心臟病和三個體重組(<5 kg、5-12 kg 和 >12 kg)隨機分佈和分層。這項研究是雙盲的。手術當天早上,藥劑師在羥乙基澱粉溶液袋的兩側貼上貼紙,以防止溶液的名稱和成分被看到,從而製備了盲液。醫生、護士和研究人員並不知曉患兒分組情況。

分別給予兩組患兒平衡電解質羥乙基澱粉溶液(萬衡,Volulyte)或生理鹽水羥乙基澱粉溶液(萬汶,Voluven)進行體外迴圈預充、術中和術後48小時內的液體治療,最大劑量為50ml/(kg*d)。對於CPB之前或之後非預充、用於液體治療所需膠體量,允許用到該患兒的最大總劑量。沒有使用特定的液體管理計算方法。麻醉醫師可根據患兒情況調整補液速度。如果應用的膠體已經達到最大劑量,則用4%的人血白蛋白作為補救膠體。術中未使用晶體進行液體復蘇。在兒科重症監護病房(paediatric intensive care unit, PICU),維持液被限制在總液體需求量的三分之一。入PICU 6小時後開始腸內餵養,不再使用晶體液維持。如果需要,使用 4% 血漿蛋白溶液(SOPP-SSPP 4%,Sanquin,阿姆斯特丹,荷蘭)——一種基於人白蛋白的膠體——用於容量治療。除了預充CPB回路(補充文件 1,http://links.lww.com/EJA/A553),在手術期間或術後期間沒有使用碳酸氫鈉來糾正酸鹼平衡。所使用的兩種膠體的組成見補充文件2,http://links.lww.com/EJA/A554。

如前所述,麻醉和術後重症監護管理在整個研究期間都是標準化的。詳見補充文件1,http://links.lww.Com/EJA/A553。所有患者都由同一麻醉醫師小組實施麻醉,所有手術都由同一名外科醫生進行。

作者記錄了術前特徵、手術嚴重程度評分和術中數據。心臟外科手術根據先天性心臟病手術風險調整分類-1.進行分類。術中數據包括手術、體外迴圈和主動脈阻斷時間。其中主動脈阻斷(是/否)和心臟停搏(是/否)的使用也被記錄下來。

使用西門子RapidPoint 500血氣分析儀(西門子醫療保健有限公司,德國Erlangen)分析不同時間點的血氣(根據國家臨床實驗室標準委員會的建議,直接從pH和PCO2值確定實際的HCO3值(HCO3-act))。不同時間點分別為:術中CPB前(T0)、停CPB後(T1)、術後入ICU時(H0)、入住PICU後8h(H8)、術後(POD)第1、2天。

正性肌力支援定義為CPB撤離後、術後48小時內的血管活性、肌力藥物計算評分最高值。

主要結局指標“POD3內計算的失血量”使用一個公式來量化,該公式考慮了術前和術後POD3的血紅蛋白壓積、估計血容量、CPB預充和術中術後到POD3所用的紅細胞濃縮液(RBC)總量。與實測失血量相比,計算失血量對於估算失血更準確。因為術中實測的失血量不精確,術後記錄胸腔引流失血量則沒有考慮到引流液的血紅蛋白壓積偏低,會高估實際丟失的紅細胞數量。

代謝性酸中毒定義為pH<7.35。高氯血症定義為血清氯濃度>110 mmol/L。這個界值是根據我們實驗室的正常上限和文獻選擇的。重度高氯血症定義為血清濃度>115mmol/L、 HCO3-的臨界值為23mmol/L、鹼剩餘的臨界值為-5。比較各組在研究期間pH、氯、HCO3-和鹼剩餘的最差值。

次要研究結果,第一是輸注血製品,定義為在手術中或術後直到POD3,使用任何濃縮紅細胞、新鮮冰凍血漿(FFP)或血小板;第二是實測失血量,術中通過稱量紗布和測量吸引器容器內液,術後測量胸腔引流液來確定。採用標準凝血試驗比較凝血酶原時間、aPTT和纖維蛋白原(Fg)在不同時間點的變化,並採用旋轉血栓彈性計量術(ROTEM)(使用組織因子監測外源性途徑的EXTEM測定)和FIBTEM測定(FIBTEM測定通過添加細胞鬆弛素D阻斷血小板的作用後的凝血硬度)來比較凝血情況。作為研究方案的一部分,在手術切皮前和魚精蛋白注射後10分鐘這兩個時間點進行了ROTEM檢查。

其他研究的臨床結果包括機械通氣時間、術後體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)、重症監護(ICU)和住院時間,以及住院期間死亡情況。 

統計分析:

作者先前的研究發現,在生理鹽水羥乙基澱粉組(Voluven),1個月-3歲的兒童POD3失血量為26.6±13.07 ml/kg。本實驗的樣本量是基於上述結果估算出來的。

假設平衡溶液羥乙基澱粉組(Volulyte)絕對失血量減少25%(6.5ml ml/L),雙側α為5%,檢驗效能為80%,我們需要在每組中招募70名患者(總共140名患者),才能在扣除退出因素後確保每組有63名病例。

所有分析均基於意向治療原則。連續變數表示為中位數[IQR]或平均數±SD,並根據適用條件使用Wilcoxon秩和或t檢驗進行比較(t檢驗的殘差用Kolmogorov-Smirnov正態檢驗檢驗正態性)。分類變數表示為頻率和百分比,用卡方檢驗進行比較。P<0.05為有顯著差異。

組內或組間進行混合方差分析,以評估兩種不同羥乙基澱粉在不同時間段(術前、停CPB後、手術結束後轉ICU時、入PICU 8h後以及POD1和POD2)對pH值、氯化物、碳酸氫鹽和鹼剩餘的影響。組間差異用Wilks-Lambda檢驗進行檢驗。P<0.05提示兩種液體的主要研究結果有差異。用多重比較(Bonferroni)對P值進行調整;P值<0.0007被認為具有統計學意義。所有數據用SPSS,Version 25(IBM SPSS軟體)進行分析。

事後,在最終樣本量三分之二處,進行了假設性中期分析的條件效能分析,以估計研究完成後出現顯著結果的可能性。此組序貫分析使用rpact R包(R軟體版本3.6)的默認參數。 

結果:

2013年2月14日至2016年11月11日,共有127名符合條件的患者納入本研究。在這些人中,有12人(9%)至少符合一項排除標準。22名患者(17%)父母不同意參與本研究。因此,我們將93名兒童隨機分配到兩個研究組。在這些患者中,有5名兒童在隨機分組後退出[手術時未進行體外迴圈手術(n=4);未做手術(n=1)],作者對剩餘88名患者進行分析(每組44名)(圖1)。本研究在被終止前,于2016年至2018年間暫停收集病例,失去了在此期間66名本應被納入的患者。

兩組患者的術前特徵、嚴重程度評分和術中基線數據相似(表1)。

術中和術後給予相同體積的膠體。術後接受研究膠體和白蛋白的患者數量也是相似的。術中和術後第一個48h兩組間液體平衡無統計學差異(P>0.05)。兩組間圍術期和術後應用晶體的情況相似。最後,兩組間的正性肌力藥(inotropic support)使用沒有差異(表2)。 

圖1.實驗流程圖

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表1.患者術前基本情況、嚴重程度評分和術中數據

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表2.術前、術中和術後48 小時的干預、其他膠體的給藥、體液平衡和正性肌力支援

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主要結果:

主要結果POD3時失血量兩組間無統計學差異(生理鹽水膠體組19.9[IQR 13.8-26.1]ml/kg,平衡液膠體組15.9ml kg [IQR 9.0-25.3]ml/kg(表3)。統計分析表明(conditional power analysis),如果最終完成樣本量收集,能夠發現兩組之間存在差異的概率為2.15%。

次要結果:

次要結果比較了pH值、氯化物、鹼剩餘和碳酸氫根隨時間的變化,如圖2所示。生理鹽水膠體組的氯離子濃度更高,代謝性酸中毒更嚴重,並於POD 2恢復正常。生理鹽水膠體組的動脈pH在T1、H8和POD1時間點顯著降低,而氯離子在T1和H0時間點顯著升高。CPB結束後(T1),組間pH值、氯化物和BE差異有統計學意義(P<0.05)。在研究期間,生理鹽水膠體組出現高氯血症和鹼剩餘小于-5的患者較多。最後,pH值,氯化物,HCO3和BE在各組之間有顯著差異(表3)。與輸注血製品和出血相關的次要結果如表4所示。輸注任何血液製品的患者數量在不同組之間沒有差異。對不同的血製品進行亞組分析,各組之間在輸血患者數量或輸血量上亦無差異。兩組術中和術後出血量沒有顯著差異。

凝血試驗結果見補充附錄1,http://links.lww.com/EJA/A552。術中和術後不同時間點的標準凝血試驗以及術中EXTEM和FIBTEM ROTEM數據組間差異無統計學意義。

其他臨床結果在兩組之間沒有差異。兩組間無需機械通氣天數(中位數)(生理鹽水膠體組27[26-27]天,平衡電解質膠體組27[25-28]天,P=0.734)、機械通氣時間(生理鹽水膠體組26[13-53]小時,平衡電解質膠體組21[9-72]小時,P=0.670)、普通病房停留時間(生理鹽水膠體組24[20-25]天,平衡電解質膠體組23[21-25]天,P=0.987)、ICU停留時間(生理鹽水膠體組5[3-8]天,平衡電解質膠體組5[3-6]天,P=0.997)和綜合住院時間(生理鹽水膠體組12[8-17]天,平衡電解質膠體組11[8-14]天,P=0.786)無顯著差異。需要ECMO的患者(%)[生理鹽水膠體組0(0%)vs平衡電解質膠體組0(0%),P=1.000]或在住院期間死亡的患者[生理鹽水膠體1(2.3%)vs平衡電解質膠體組0(0%),P=0.315]的數目(%)也無顯著差異。 

討論:

在接受體外迴圈進行心臟手術的患兒中,與生理鹽水膠體相比,使用平衡電解質膠體進行體外迴圈預充和圍術期液體治療可使酸鹼條件和氯化物濃度更穩定,但與POD3失血量無關。因此,血製品輸注在兩組之間沒有差別。這些結果表明,即使使用最大劑量50ml/kg (當時推薦的劑量),膠體溶液中使用的溶劑對圍術期出血的影響微乎其微。術後常規凝血試驗

圖2. 兩組術後 pH、鹼剩餘和HCO3隨時間的變化  

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 表3.兩組患兒氯和鹼剩餘情況  

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表4.與出血和輸血相關的主要結局指標和次要結局指標  

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和血栓彈力圖在生理鹽水膠體組和平衡電解質膠體組之間沒有差異。雖然生理鹽水膠體組的兒童在術中和術後即刻表現出較低的pH值,但改變較小,不會影響患者的出凝血系統。據報道,當pH值小于7.1時,酸中對才會對凝血功能造成損害。不同組之間機械通氣和自主呼吸天數的持續時間沒有差異,進一步表明酸中毒較輕,不會産生臨床症狀,因為沒有必要採取糾酸措施,輕微酸中毒對通氣功能沒有影響。

此外,由生理鹽水溶液引起的酸中毒是由於氯化物過多,其對酸鹼平衡的影響取決於輸液量。在一項隨機對照開放試驗中,Dismaet等人在接受大手術的兒童中比較了平衡和不平衡的晶體對患兒的影響,結果提示,當輸注液體較多(超過47ml/kg)時,無論使用哪種晶體,發生高氯血症的風險都會顯著增加。在作者的研究中,平衡膠體組的一些患者也出現了高氯血症,儘管發生率明顯低於生理鹽水膠體組。在本研究中,僅在手術當天給予了50ml/kg的液體,這可能解釋了為什麼高氯血症在術後迅速恢復正常。最後,ROTEM最大凝塊硬度(maximum clot firmness, MCF)較低。我們也知道羥乙基澱粉會損害纖維蛋白聚合,它的使用與MCF減少有關,這可能會增加失血量。但是,它對圍術期失血的影響仍然存在爭議。在我們納入的患兒中,與文獻相比,沒有因為出血再次止血或輸注血製品。其他膠體也有缺陷。人血清白蛋白僅能溶于生理鹽水,明膠(明膠在平衡溶液中稀釋)是低滲的,兩者都具有較高的過敏風險。最後,最近的一項研究表明,在失血和輸血方面,使用FFP進行CPB預充與平衡電解質膠體溶液相比沒有任何益處。

據我們所知,以前沒有文獻比較膠體溶劑(平衡電解質或生理鹽水)對小兒心臟手術圍手術期失血的影響。在接受心臟手術的成年人中,少數已發表的研究中包含的患者數量也很少。Baseet等人進行了一項與我們相似設計的隨機對照試驗,結果表明,使用平衡電解質膠體與不太嚴重的代謝性酸中毒有關,但不會對結局指標産生顯著影響。然而,作者沒有研究他們的液體策略對凝血試驗、出血或輸血的影響。在一項比較生理鹽水明膠和平衡電解質羥乙基澱粉用於體外迴圈預充的開放實驗的初步研究中, HES組的凝血功能(用FIBTEM MCF測量)明顯受損,但與失血量和輸血量無關。在該研究中,稀釋液和膠體的類型都不同,因此無法區分這種影響時膠體本身造成的還是與溶劑相關。

在接受心臟手術的兒童和成人中,似乎平衡電解質膠體的使用與輕度代謝性酸中毒有關,這種代謝性酸中毒並不會對臨床結果産生影響。然而,兒童文獻數量較少。理論上講,高氯血症可能會造成術後代謝性酸中毒,特別是在生命體徵不平穩的患者中。在此背景下,在心臟手術圍術期應用平衡電解質膠體可能是有意義的。由於高氯血症與腎血管收縮有關,因此需要進一步研究平衡電解質膠體對其他結果(如腎損傷)的影響。 

結論:

本研究結果提示,圍術期所用人工膠體的溶劑組成(生理鹽水或平衡電解質)可能不會影響兒童心臟手術的失血量和輸血量。關於平衡電解質膠體在這一人群中是否有益,有必要進行更大規模、更有力的研究。

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