我國風濕病患者約2億,淺談間充質幹細胞在風濕病中的臨床應用

我國風濕病患者約2億,淺談間充質幹細胞在風濕病中的臨床應用

數據顯示,目前我國風濕性疾病的患者約2億人。隨著風濕病就診率的逐年增高,臨床上面臨的問題也愈加顯著。在很多人的印象中,“風濕”似乎就是颳風下雨天的時候,身體産生了不適。然而在臨床上,風濕病是一種包含200余種病的大類,比如常常看到的類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、乾燥綜合徵、痛風、骨關節炎、強直性脊柱炎等等。

近年來,風濕性疾病的治療在不斷發展,幹細胞在這一領域也取得了進展,比如我國已經有間充質幹細胞治療類風濕性關節炎以及骨關節炎等風濕性疾病的新藥臨床試驗審批獲批。


同時國內也相繼發佈了這一領域的研究突破。近日,國內學者在《幹細胞研究與治療》(Stem Cell Research & Therapy)發表了《間充質幹細胞在風濕病中的應用》,進一步總結了這一領域的發展概況。

間充質幹細胞的研究歷史

間充質幹細胞(Mesenchymal stem cells,MSC )是一種多能幹細胞,它具有幹細胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力。間充質幹細胞存在於許多組織中,例如骨髓中、骨骼肌、骨外膜和骨小梁等,由於其分化的組織類型十分廣泛,因此在臨床中應用前景非常廣闊。

1867年,德國病理學家Julius Friedrich Cohnheim證實,炎症由白細胞通過毛細血管壁進入組織而造成,而膿液主要是由這些白細胞分解的碎片組成,並首次提出骨髓中存在非造血細胞的觀點,並認為成纖維細胞可能來源於骨髓 。

20世紀70年代,Julius Friedrich Cohnheim等成功通過貼壁分離培養的方法,從骨髓中分離出一種纖維原細胞,並證明其可在體外大量擴增,並具有定向分化的特徵。隨後, Prockop, D.J.和Pittenger,M.F分別證明了這種纖維樣黏附細胞含有間充質幹細胞,具有分泌多種間質組織的能力 。

1991年,Caplan, A.I.教授首次提出MSCs的概念,他也被業界稱為“間充質幹細胞之父”。Caplan, A.I.把骨髓中可以黏附於塑膠培養皿表面、在體外能高度擴增並具有多向分化潛能的細胞群命名為MSCs。

此後,MSCs進入高速發展階段。經過這幾十年漫長的發展,大量的體外和動物體內實驗表明,間充質幹細胞對許多疾病具有潛在治療作用 。

間充質幹細胞治療類風濕性關節炎

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一種常見的系統性自身免疫性疾病,以滑膜增生和關節損傷為特徵,導致臨床上顯著的功能損害。類風濕性關節炎的傳統藥物包括抗炎藥物、皮質類固醇和合成疾病修飾抗風濕藥物。然而,這些療法仍然受到一些患者療效低和嚴重並發癥的限制,包括感染和惡性腫瘤。因此,有必要確定新的治療方案的類風濕性關節炎。

研究表明,間充質幹細胞能夠調節其局部環境,通過細胞間相互作用和各種因子的分泌激活內源性祖細胞,並在組織損傷修復中發揮作用。MSCs還可産生多種生長因子和細胞因子,在組織修復和重塑中發揮重要作用。這些特性使間充質幹細胞成為治療類風濕性關節炎的理想藥物 。

陸軍軍醫大學研究人員發表在風濕免疫領域期刊《風濕病學年鑒》上的研究成果。與常規間充質幹細胞移植治療相比,間充質幹細胞治療類風濕關節炎的有效率提升了40%,可謂是間充質幹細胞治療類風濕關節炎領域的重要進步 。

間充質幹細胞治療強直性脊柱炎

強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性進行性脊柱炎症性關節炎。TGF-β、PGE2和HLA-G5是MSCs産生的有效免疫調節分子,通過抑制樹突狀細胞成熟和誘導Treg細胞産生來抑制免疫系統。此外,MSCs可抑制效應T細胞的增殖和活性,如Th1、Th17和細胞毒性T淋巴細胞(CTL),這些細胞參與了AS的發病機制。此外,MSCs産生的吲哚胺(Indolamine, IDO)和PGE2誘導巨噬細胞表型從促炎(M1)向抗炎(M2)轉變。因此,MSC治療可作為改善AS治療的細胞治療方法之一 。

一項臨床研究收取強直性脊柱炎患者 40 例,對照組20例採用免疫及生物製劑利昔單抗,觀察組20例採用UC-MSCs靜脈輸注。結果顯示:與免疫及生物製劑治療相比,採用UC-MSCs治療的患者總有效率更高、免疫指標明顯降低,且患者的疼痛明顯緩解,活動指數評分明顯下降 。

間充質幹細胞治療系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一種異質性的慢性自身免疫性疾病。SLE的發病機制包括B細胞的活化、自身抗體的産生以及免疫複合物的形成。MSC移植聯合免疫抑制治療可明顯改善病情。而且,其療效呈劑量依賴性,反覆注射可延緩疾病進展,減少復發;然而,為了確定合適的劑量和多次輸液間隔,還需要進行大規模的實驗。

研究表示,MSC可通過多種途徑調節炎症因子的釋放、誘導免疫耐受、抑制自身免疫反應, 發揮治療作用。MSC移植治療SLE有以下優點:①異基因移植不發生排斥反應, 移植成功率高且安全;②移植前無需清髓處理, 無感染、死亡等並發癥;③治療效果好,MSC移植後可長期發揮作用 。

間充質幹細胞治療系統性硬化

系統性硬化症(Systemic sclerosis,SSc)是一種慢性自身免疫性疾病。目前對SS尚無安全有效的治療方法。MSCs具有分化為骨或肌肉細胞以及內皮細胞的潛能。與健康對照組相比,SSc患者MSCs表現出異常的功能活動,如TGF-β、血管內皮生長因子(VEGF)表達增加,內皮細胞分化障礙等,這可能在SSc纖維化的發展過程中發揮重要作用。基於這些發現,異體MSCs移植是一種很有前景的SSc治療方法 。

科研人員對5例系統硬化症患者給予臍帶間充質幹細胞移植,所有患者均無移植相關不良反應。間充質幹細胞移植後患者皮膚厚度評分(MRSS)顯著下降,伴有血管炎及難治性皮膚潰瘍的患者移植後皮膚潰瘍顯著好轉,血清抗核抗體水準下降,生活品質評分(HAQ-DI)改善。綜上,科學家認為間充質幹細胞療法可改善系統硬化症症狀,經過初步臨床評估安全且有效 。

間充質幹細胞治療乾燥綜合症

乾燥綜合徵(Sjogren’s syndrome,SS)是一種慢性全身性自身免疫性疾病,其特徵是淋巴細胞浸潤外分泌腺,如淚腺和唾液腺。SS的臨床表現複雜,最常見的症狀為口、眼乾燥,常伴有器官損傷。部分SS患者發生惡性淋巴瘤。由於MSCs具有高增殖、免疫調節和多向分化能力,可抑制多種免疫細胞的增殖分化、炎症因子的分泌和抗體的産生,促進受損組織的修復。因此,MSC給藥已成為治療SS的一種新方法。

MSCs移植治療SS的臨床研究發現,移植後幾乎所有患者臨床症狀都能改善 [16]。血小板減少、溶血性貧、自身免疫性肝病、腸炎等並發癥,在移植後症狀改善。同時營養狀態好轉,乏力減輕,體重較前增加。所有患者的臨床服藥劑量均減少,甚至停用免疫抑製劑和皮質激素。檢查發現。移植後血漿抗SSA和抗SSB抗體濃度均下降。

小結

總之,間充質幹細胞在風濕性疾病中的有效性已被廣泛證實。間充質幹細胞移植作為一種細胞治療,可能會造成毛細血管床堵塞、異位成骨、軟骨形成等風險,在一定程度上限制了其的臨床應用進程。但隨著對間充質幹細胞生物學特性和臨床應用的逐步了解,其將會有更廣泛的應用。此外,自體移植間充質幹細胞的進一步研究將為其在自身免疫性疾病治療中的應用提供新的策略。

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