全身麻醉藥物引起髓鞘發育毒性和精細運動損傷的研究進展

全身麻醉藥物引起髓鞘發育毒性和精細運動損傷的研究進展


張磊 姜虹

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院麻醉科 200011

國際麻醉學與復蘇雜誌,2021,42(10):1085-1089.

DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20210520-00398

REVIEW ARTICLES

【綜述】

據報道,美國每年約有300 萬嬰幼兒在全身麻醉下接受外科手術 ;根據我們國內人口密度,預計嬰幼兒在全身麻醉下接受外科手術的人數會比美國高出數倍。由於全身麻醉藥物直接作用於腦,這一藥理學特點讓人們對其是否會影響腦發育和腦功能展開了相關的研究。2016年12月14日,美國食品和藥物管理局發佈警告:妊娠末3個月的孕婦或3歲以下兒童在手術中重復或長時間(>3 h)使用全身麻醉藥物和鎮靜藥物可能會影響胎兒及兒童的腦發育。全身麻醉藥物和圍手術期的應激對發育期腦功能的影響及其遠期效應更是成為了麻醉學亟待解決的十大科學問題之一 。因此,研究全身麻醉藥物對發育期腦功能影響的具體神經行為學改變和機制具有重要的臨床意義。


 

1 全身麻醉藥物引起精細運動損傷的臨床研究現狀分析


     

關於全身麻醉影響患兒神經發育毒性的臨床研究主要有3項:① 多中心醫院的兒童全身麻醉和區域麻醉後神經發育評估的研究(General Anaesthesia Compared to Spinal Anesthesia, GAS);②美國摩根斯坦利兒童醫院麻醉後兒童神經發育評估的研究(Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment, PANDA);③ 美國梅奧診所兒童麻醉安全的研究(Mayo Anesthesia Safety in Kids, MASK)。GAS和PANDA研究是針對短時間或者單次接受全身麻醉的手術患兒所做的臨床研究。前者發現,對於短小手術,出生60周以內的嬰兒手術時接受1次或小于1 h的七氟醚全身麻醉,2年後和5年後的智力與神經發育差異並無統計學意義 。後者研究結果發現,0~3歲小兒只接受1次全身麻醉,其智力及認知功能與未接受過全身麻醉的兄弟姐妹相比差異無統計學意義 。這兩項臨床研究的結論是嬰幼兒患者接受單次或1 h內短小手術的全身麻醉時,其智力與神經發育不受影響。2018年7月,MASK的研究結果發表,該研究的目的是檢驗患兒在3歲前接受單次和多次全身麻醉下的手術或操作是否與神經發育的不良結局相關 。在近1 000例病例的大樣本回顧性分析中發現,3歲前接受過多次(點2次)全身麻醉的小兒,無論與接受過1次全身麻醉還是未接受過麻醉的對照組小兒相比,作為主要觀察指標的智力沒有受到影響;但在次要指標中,幼兒患者成長到青春期後處理問題的速度和精細運動的能力下降。


2019年5月,MASK的研究人員再次對該數據使用了因子分析和聚類分析進行了更加深入的第2次統計學分析,該研究提高了統計效能,這次分析再次認為多次全身麻醉會引起一部分患兒損傷,這種損傷可能不是智力損傷,而是某種特定神經行為學模式的損傷,如處理速度、精細運動、運動協調和視覺運動整合方面 。2020年10月,Anesthesiology再次刊登了基於同一個地區的大樣本的出生隊列研究,該研究邀請所有登記的歐洲Avon地區預産期介於1991年4月1日至1992年12月31日的孕婦,定義麻醉和手術暴露為4歲之前,評估7~16歲兒童的神經發育結果。該研究採用了數十種不同的測試和量表,對學習、認知、運動、社會行為和語言多個維度進行評估,最終共有13 433例兒童完成研究。該研究發現,較低的精細運動能力與多次的麻醉和手術暴露相關 。另一項來自日本的出生隊列研究提示,嬰兒時期接受全身麻醉的患兒在1歲時神經發育遲滯(如溝通能力、精細運動能力、問題解決能力和社交能力等)的風險更大 。以上研究提示,全身麻醉藥物可能引起部分患兒精細運動能力的損傷。


 

2 國內外全身麻醉藥物引起髓鞘發育毒性和精細運動損傷的基礎研究現狀分析


     

全身麻醉藥物的基礎研究在MASK研究結果發表前後的側重點有一些不同。早先的研究主要關注多次或者長時間使用全身麻醉藥物引起幼鼠遠期學習和智力受損,但MASK在臨床上並沒有發現多次或者長時間全身麻醉出現嬰幼兒患者遠期智力損傷 。同時,歐洲Avon地區出生隊列研究發現,多次或者長時間麻醉引起嬰幼兒患者遠期社交能力的下降 ,但是大多數嚙齒類動物研究並沒有發現多次麻醉的幼鼠會出現社交能力的下降。杏仁核是控制情緒反應和管理疼痛應激等生理功能的核心腦功能區域 。為了更好地理解靈長類和嚙齒類模型的不同,有研究首次描繪了幼年獼猴大腦中杏仁核的神經細胞類群圖譜,同時對比了幼年獼猴和幼年小鼠之間的差異,發現靈長類動物和嚙齒類動物確實在多種神經細胞上存在著明顯的物種差異 。該研究結果有助於理解非人靈長類動物和嚙齒類動物作為動物模型在全身麻醉藥物引起的神經發育毒性機制研究中的不同,更進一步確定非人靈長類動物模型更適合發育大腦的全身麻醉神經毒性機制研究。


在全身麻醉藥物引起認知損傷的非人靈長類模型和嚙齒類模型中,有同向變化的基因,也有相反變化的基因,應該在臨床上找尋出引起全身麻醉藥物神經發育毒性的神經行為學變化,然後使用獼猴去探索全身麻醉藥物引起神經發育毒性的機制線索,進而找到獼猴和小鼠具有相同變化的靶基因,使用小鼠模型來進行驗證。2019年5月,柳葉刀子刊Ebiomedicine就全身麻醉藥物的神經發育毒性刊發文章,該研究發現以七氟醚麻醉幼年獼猴和幼鼠後,其腦前額葉皮質中髓鞘發育關鍵基因 ERMN(ermin protein coding gene)表達均出現了降低,然後使用經典的七氟醚多次麻醉幼鼠的模型發現了髓鞘發育障礙以及遠期神經行為學改變,首次在國際範圍內原創性提出了全身麻醉藥物髓鞘發育毒性這一概念 ,引起國內外相關領域的關注,實現了“從0到1”的基礎性研究原創性突破。2019年8月,Anesthesiology刊發了來自約翰霍普金斯醫院麻醉科的文章,該文章也是提出了全身麻醉藥物的髓鞘發育毒性這個概念 。之後,全身麻醉藥物髓鞘發育毒性的研究陸續呈現 。值得注意的是,2021年4月,British Journal of Anaesthesia刊發了非麻醉專業人員的科研結果,他們發現幼年期間接受多次全身麻醉的獼猴,即使是較短時間的暴露(2 h),後續的神經系統發育也出現腦白質微細結構的改變 。


值得注意的是,MASK、歐洲Avon地區和日本的出生隊列研究均發現全身麻醉藥物與術後遠期精細運動損傷相關。由於髓鞘的發育與精細運動相關,髓鞘的完整性是保證大腦處理速度和運動協調功能的關鍵結構,因此,全身麻醉藥物引起的髓鞘發育毒性和精細運動損傷之間是否具有相關性,值得進一步研究。早在2017年就有研究發現,嬰兒期接受過麻醉及手術的患兒,後續成長中不伴有其他神經系統疾患和危險因素時,其腦白質髓鞘結構的完整性及體積的減少可能與早期麻醉和手術有關 。2019年6月,另一項關於全身麻醉藥物與腦白質發育的文章發表于JAMA Oncology 。該研究發現因骨髓穿刺而反覆接受全身麻醉的白血病患兒,其全身麻醉藥物暴露劑量越大,麻醉累積時間越長,胼胝體白質的完整性就越差,同時該影像學證據與觀察到的神經認知功能損害相關,提示全身麻醉藥物等可能影響某特殊病種患者大腦半球間的白質連接,破壞神經元之間的有效溝通,導致精細運動、處理速度和注意力受損。腦內髓鞘化的發育完善與否與精細運動密切相關 。有研究發現前額葉皮質的病變引起獼猴相應側的抓握等精細運動的改變 。少突膠質前體細胞(oligodendrocyte precursor cell, OPC)增殖分化形成少突膠質細胞(oligodendrocyte, OL),OL沿著軸突遷移構成並維持絕緣的髓鞘,髓鞘的聚集進而形成了腦白質。組織學研究表明,對於人類基本的精細運動功能而言,脊髓軸突在人類出生時就呈髓鞘狀,而參與執行功能的皮質軸突要在數年或者數十年後才能完整髓鞘化 。這一點也得到了MRI的影像學支援 。


最近,毒理學知名期刊Cell Biology and Toxicology上刊發關於全身麻醉藥物對嬰幼兒精細運動能力損傷的表觀遺傳機制文章,該研究首次關注了m6A甲基化在七氟醚麻醉影響精細運動損傷中的作用和機制 。m6A修飾是在RNA甲基化修飾中最豐富的一種,YTH結構家族蛋白1(YTH domain‑containing family protein 1, YTHDF1)是m6A甲基化的識別蛋白之一。最近的研究發現,YTHDF1可以參與神經認知的形成和發展 。在該研究中,七氟醚麻醉後的幼年非人靈長類和嚙齒類動物的大腦中m6A結合蛋白YTHDF1表達顯著下調。單細胞測序發現sp8陽性的神經元中,YTHDF1的表達下降最為明顯,而這部分神經元後續會發育成血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)中間神經元。YTHDF1的功能主要是識別RNA上的甲基化位點。通過RNA結合蛋白免疫沉澱實驗和m6A‑seq實驗發現,m6A被高度富集在突觸素(Synaptophysin)的mRNA上,同時Synaptophysin的 mRNA上有YTHDF1的結合位點。早先的研究發現Synaptophysin和全身麻醉藥物的神經發育毒性緊密相關 。過表達YTHDF1可以減輕七氟醚引起的幼年小鼠精細運動能力和認知功能障礙以及Synaptophysin的下調。YTHDF1以m6A甲基化依賴性方式調控其下游靶基因Synaptophysin的表達,繼而損傷小鼠的精細運動能力和認知功能。


 

3 未來的展望


     

3.1 篩查出“脆弱腦的易感人群”

老年患者術後認知功能障礙已備受關注,尤其是脆弱腦和易感人群(如阿爾茨海默病患者)更容易産生術後認知功能障礙。MASK在2019年發表的對早先數據進行了第2次分析的文章,提出了可能對部分幼兒有著輕微影響的結論。不能排除一些相對脆弱的兒童(如伴有發育疾病的患兒)在多次麻醉和手術後可能會在原發病基礎上存在加重的影響,但是這種研究時間跨度太長,不像老年患者術後認知功能障礙那樣在術後幾個月就能觀察到,目前僅有的證據也是由內科醫師(而非麻醉科醫師)在JAMA子刊發表的。該研究發現白血病患兒因多次實施骨髓穿刺而進行多次全身麻醉後發生了神經發育和認知功能的損傷,雖然原有疾病本身可能會影響神經發育,甚至出現認知功能障礙,但多次麻醉會在原有疾病基礎上加重神經發育和認知功能障礙 。總之,雖然國內具有大樣本病例優勢,但由於時間、人力、物力成本巨大,目前尚未開展相關臨床研究。未來的臨床研究方向應該是篩查出受全身麻醉藥物影響的“易感人群”,這種人群可能在自身疾病和多次全身麻醉的雙重打擊下,容易造成神經系統的發育損傷。


3.2 選擇更能貼近臨床實際情況的動物模型

早先經常使用的研究全身麻醉藥物引起神經發育毒性的小鼠模型(如七氟醚連續3 d處理小鼠的模型)可能並不能完全模擬臨床上多次手術的患者情況。首先,臨床上需要多次手術的患者,每次手術的間隔時間很難用七氟醚連續處理3 d的小鼠模型來模擬;其次,小鼠的壽命約2年,獼猴壽命約40年,人類壽命約70年,因此小鼠的大腦發育無論在壽命、發育速度、體積、複雜程度上都不能與靈長類動物相匹配。前期研究使用的七氟醚多次處理後的幼年獼猴模型能夠更好、更貼切地模擬臨床。在該模型中,使用七氟醚每次處理幼年獼猴的間隔時間是14 d;新出生的獼猴在各個方面尤其在腦的體積、重量和結構上更接近新生兒。在七氟醚處理引起認知損傷的非人靈長類模型和嚙齒類模型中,有同向變化的基因,也有相反變化的基因,應該使用非人靈長類動物獼猴去探索全身麻醉藥物引起神經發育毒性的機制線索,進而找到獼猴和小鼠具有相同變化的靶基因或靶目標,使用小鼠模型來進行驗證。


3.3 全身麻醉藥物的髓鞘發育毒性和全身麻醉藥物引起精細運動損傷之間的關係以及使用葉酸治療全身麻醉藥物引起嬰幼兒遠期精細運動損傷的臨床研究

在基礎研究方面,2009年5月同時發表的MASK二次分析臨床研究結果和前期研究發現的全身麻醉藥物引起髓鞘發育毒性的研究結果相互呼應 ,揭示全身麻醉藥物對嬰幼兒遠期精細運動的神經行為學改變以及尋找出被全身麻醉藥物影響的易感人群將是臨床研究的熱點。同時,全身麻醉藥物可能會影響OL‑髓鞘‑腦白質的神經發育過程,全身麻醉藥物的髓鞘發育毒性機制可能是潛在機制之一。全身麻醉藥物的髓鞘發育毒性和全身麻醉藥物引起精細運動損傷之間的關係應該進一步被闡明。同時,葉酸作為潛在的治療藥物,如有條件可以開展多中心的臨床轉化研究,觀察葉酸對全身麻醉藥物和手術引起的神經行為學損傷的治療作用。


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