科研 | Gut Microbes:來自南加州西班牙裔嬰兒的早期腸道微生物群與嬰兒的快速生長有關

確定新生兒腸道菌群是否是早期生命生長軌跡的潛在決定因素


編譯:微科盟聽雪齋,

編輯:微科盟茗溪、江舜堯。

導讀   

我們的目的是確定新生兒腸道菌群是否是早期生命生長軌跡的潛在決定因素,於是132名西班牙裔嬰兒在産後1個月時被招募。本研究採用16S rRNA擴增子測序對嬰兒腸道微生物組進行了表徵。嬰兒快速生長定義為出生至12月齡之間年齡別體重z評分(WLZ)變化大於0.67。嬰兒生長的測量包括從出生到12個月的WAZ、體重比z值(WLZ)和體重指數(BMI)z值的變化以及12個月時嬰兒人體測量學 (體重、皮褶厚度) 的變化。在132名嬰兒中,40%的嬰兒在出生後第一年生長迅速。α多樣性的多個指標預測了嬰兒的快速成長,包括較高的Shannon多樣性(OR=1.83;95%可信區間:1.07-3.29);Faith’s系統發育多樣性(OR=1.41,95%置信區間:1.05-1.94;p=0.03)和豐富度(OR=1.04,95%置信區間:1.01-1.08;p=0.02)。從出生到12個月,許多α多樣性指標也與WAZ、WLZ和BMI的z評分的增加呈正相關(pall<0.05)。重要的是,我們確定了微生物群落的亞群,其豐度與這些嬰兒生長的相同測量值相關。我們還發現,快速生長菌富含不動桿菌屬、柯林斯氏菌屬、腸球菌屬、奈瑟菌屬和副擬桿菌屬等多種分類群。此外,新生兒腸道微生物群的測量結果解釋了超過已知臨床預測因子的快速生長變異額外的5%(R2=0.37 vs.0.32,p<0.01)。這些發現表明,在1個月大時,以α多樣性增加為特徵的更成熟的腸道微生物群可能會影響嬰兒出生後第一年的生長軌跡。    

論文ID

名:Early life gut microbiota is associated with rapid infant growth in Hispanics from Southern California

來自南加州西班牙裔嬰兒的早期腸道微生物群與嬰兒的快速生長有關

期刊Gut Microbes

IF:10.245

發表時間:2021.8.23

通訊作者:Michael I. Goran

通訊作者單位:美國洛杉磯兒童醫院薩班研究所

DOI號:10.1080/19490976.2021.1961203 

實驗設計

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結果

1. 一般特徵

如表1所示,母親按妊娠前體重指數狀態平均分配,其中37(28%)為正常體重,50(38%)為超重,45(34%)為肥胖。總的來説,54名(40%)嬰兒從出生到12個月大時生長迅速。與沒有快速生長的嬰兒相比,快速生長的嬰兒出生體重(p<0.001)和身長(p<0.001)顯著降低。在母嬰特徵中,只有嬰兒出生體重(OR=0.03,95%置信區間:0.006-0.10;p<0.001)和長度(OR=0.76;95%置信區間,0.63-0.89;p=0.001),嬰兒體重(OR=0.36;95%置信區間:0.16-0.75;p=0.008)和1個月時的長度(OR=0.74;95%置信區間:0.59-0.90;p=0.004)與嬰兒快速生長有關。例如,快速與非快速成長者之間母性特徵沒有差異。這些母性特徵包括母親的出生年齡、妊娠前體重指數、分娩方式(陰道與剖腹産)、社會經濟狀況或産後1個月的母親飲食(表1:pall點0.40)。

表1. 來自南加州母乳研究中1個月年齡的嬰兒的母嬰二分體的特徵。

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南加州母乳研究中132名西班牙裔母嬰二分體的基線(1個月)特徵。還顯示了孕前BMI、嬰兒性別、出生體重和出生時長。除非另有説明,否則報告的數據為平均值和標準偏差(SD)。Logistic回歸用於確定每個基線變數的粗比值比(OR)和95%置信區間(CI),以及嬰兒從出生到12個月年齡時的快速生長,其中指出了a參考組。總樣本量包括作為社會經濟地位(SES)的衡量指標(快速n=53和非快速n=77)的Hollinghead四因素指數為bn=130,以及嬰兒在出生後第一個月內接觸抗生素的Hollinghead四因素指數為 cn=131。對於連續變數,使用獨立參數或非參數t檢驗來測試快速和非快速生長嬰兒之間的差異。對於分類變數,卡方檢驗用於測試快速和非快速生長嬰兒之間的差異。快速和非快速成長者之間的統計顯著性對應于***p<0.001、**p<0.01和*p<0.05。

  2. 腸道細菌α多樣性與快速生長有關 

雖然在α多樣性的測量方面沒有觀察到差異,但我們觀察到嬰兒生長狀況在α多樣性的測量方面存在顯著差異。具體而言,與非快速成長者(圖1)相比,快速成長者的Faith’s系統發育多樣性(p=0.01)和sOTU豐富度(p=0.01)更高,後者的Faith’s系統發育多樣性(OR=1.41;95%置信區間:1.05-1.94;p=0.03)和豐富性(OR=1.04;95%置信區間:1.01-1.08;p=0.02)也預測了嬰兒的快速生長(表2)。調整出生體重和出生長度後,嬰兒腸道微生物群更成熟與嬰兒快速生長有關。例如,1個月年齡的嬰兒腸道微生物Shannon多樣性與嬰兒從出生到12個月的快速生長有關(OR=1.83;95%置信區間:1.07-3.29,p=0.03)。我們進行了幾項敏感性分析,調整了母親的體重指數、嬰兒接觸抗生素以及1個月大嬰兒的飲食,並得出了結果。通過加入這些額外的協變數,基本上沒有變化。這些分析的結果表明,這些母嬰特徵不會混淆目前的結果,並包含在補充表1-8中。最後,我們對確定嬰兒腸道細菌多樣性感興趣與已知的臨床預測因素,如母親年齡、孕前BMI、分娩方式、社會經濟地位的衡量(社會經濟地位的測量)、嬰兒年齡和性別、出生體重和長度、每天母乳餵養、配方奶粉消費量、固體食品的使用年齡、分娩時間。與已知的臨床預測因素相比,包括Shannon多樣性、Faith的PD或1個月時的豐富度,分別解釋了嬰兒快速生長變異的3%(R2=0.32 vs. 0.29,p=0.06)、2%(R 2=0.31 vs. 0.29,p=0.14)和2%(R 2=0.31 vs. 0.29,p=0.09)。

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圖1. 1個月年齡時,快速成長者的腸道細菌的α多樣性高於非快速成長者。圖1.對於生長迅速(n=54)和非快速(n=78)的西班牙裔嬰兒,顯示了1個月年齡時嬰兒腸道細菌Shannon 多樣性、Faith's 系統發育多樣性和sOTU豐富度的箱線圖。P值通過連續性校正Wilcoxon秩和檢驗獲得。

表2. 更大的腸道細菌α多樣性與嬰兒從出生到12個月大的快速生長有關。

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基於以非快速成長者為參考的logistic回歸,計算這些α多樣性指數的多變數粗比比值(OR)和95%置信區間(CI),調整出生長度和出生體重。粗體的P值表示P<0.05的統計顯著性。

  3. 腸道細菌α多樣性與生長指標相關

腸道細菌α多樣性與生長指標Shannon多樣性相關,Faith的系統發育多樣性(PD)和1個月時腸道細菌的豐富度均與調整出生體重和出生長度後的第一年的WAZ、WLZ、ALF和ALF的更大增加以及調整出生體重和出生時長後,出生第一年的BMI z評分相關(表3)。例如,1個月時Faith’s系統發育多樣性與嬰兒從出生到12個月大期間的WAZ(β=0.14,CI:0.01,0.27;p=0.03),WLZ(β=0.14,CI:0.02,0.26;p=0.03)和BMI z評分(β=0.14,CI:0.02,0.27;p=0.03)指標的更大的增加相關。此外,1個月大的嬰兒腸道細菌α多樣性指標均與12個月大的嬰兒體重和大腿中部皮褶厚度增加有關。尤其是在嬰兒1個月時Shannon多樣性(β=0.27,CI:0.05,0.49;Faith的PD(β=0.13,CI:0.005,0.25;p=0.04),豐富度(β=0.01,CI:0.0003,0.03;p=0.045) 都與嬰兒體重更大地增加有關。在嬰兒1個月時的Shannon多樣性(β=1.36,CI:0.41,2.32;p=0.006),Faith的PD(β=0.58,CI:0.05,1.12;p=0.03),豐富度(β=0.07,CI:0.01,0.13;p=0.02)也與嬰兒12個月大時大腿中部皮褶厚度增大相關。

表3. 嬰兒腸道細菌α多樣性與嬰兒生長指標相關

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多變數線性回歸分析的β系數和95%置信區間(CI),用於檢查嬰兒生長測量與α多樣性測量之間的關聯。模型根據出生體重和出生長度進行了調整。粗體的P值表示P值<0.05的統計顯著性。 

4. 1個月大的嬰兒腸道微生物群預測了快速生長

使用基於多項式回歸的方法,我們確定了1個月大的嬰兒快速與非快速成長者的腸道菌群在豐度上的差異(圖2a,p=0.03)。我們在屬水準上檢查了這些分類群,並注意到與快速(n=18)和非快速成長者(n=19)相關的特定腸道細菌(圖2b)。豐度與快速生長者呈正相關的分類群包括不動桿菌屬、柯林斯氏菌屬、腸球菌屬、奈瑟菌屬、副擬桿菌屬和屬於瘤胃球菌科的一個未分類的屬。豐度與快速成長者呈負相關的分類群,包括阿克曼菌屬、雙歧桿菌屬、布氏桿菌屬、真桿菌屬和瘤胃球菌屬。同時,我們通過一種不知情的方法(圖3)確定了對這些分類群中與快速生長相關的幾個分類群的支援,負相關性包括腸桿菌科和産氣莢膜梭菌,以及正相關性涉及狄氏副擬桿菌和 副腐化梭狀芽胞桿菌。此外,包括頂部40%的分類群的調整豐度,這些分類群的豐度被確定為與快速成長者呈正相關(即,通過採用這些分類群豐度相對於底部40%的對數比率進行歸一化,使其在組成上具有Robust),與已知的臨床預測因素(包括母親年齡、孕前BMI、分娩方式、社會經濟地位的測量測量)相比,嬰兒快速生長的變異增加了5%(R2=0.37 vs.0.32,p<0.01),這包括母親年齡、孕前BMI、分娩方式、社會經濟地位的測量測量,嬰兒年齡和性別、出生體重和長度、每天母乳餵養、配方奶粉消費量、固體食品的使用年齡和分娩時間。接下來,我們採用6個月年齡可用的測序數據(n=92)檢查了在上述一部分嬰兒中被認為重要分類群的豐度。這些結果表明,在1個月齡時鑒定出的腸道微生物在6個月齡時對區分快速生長者仍然很重要(補充圖1)。

機器學習(圖4a)也支援了我們觀察到的通過新生兒腸道微生物群的測量來預測嬰兒快速生長能力的提高,這表明當預測快速生長與非快速生長時,我們的隨機森林分類器【即基於受試者工作特徵(AUROC)曲線下面積】的分辨力增加到0.77,這表明新生兒腸道微生物群可用於區分快速和非快速生長的嬰兒。接下來,我們研究了新生兒腸道微生物群與已知嬰兒快速生長的臨床預測因子的相對重要性。基於可變重要性(VIP)分析,我們發現重要分類群的調整豐度排名第二(圖4b)。此外,儘管嬰兒出生體重的VIP最高,但其他已知的臨床預測因子的排名低於重要分類群的調整豐度,包括母親年齡、孕前BMI、分娩方式、社會經濟地位的測量測量,嬰兒年齡和性別、出生體重和長度、每天母乳餵養、配方奶粉消費量、固體食品的使用年齡和分娩時間

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圖2. 1個月年齡的嬰兒腸道微生物群的組成與嬰兒出生後第一年的生長有關。

(a)與快速增長和非快速增長相關特徵的調整豐度比較。豐度通過根據多項式回歸模型中快速增長的對數倍變化對頂部和底部40%特徵的對數比率進行調整。另外,對選定的特徵進行了整理,以排除至少不屬於屬級的分類群,以及分子(即快速生長)和分母(即非快速生長)中存在的屬級分類群。組展後,分子(即快速增長)組和分母(即非快速增長)組分別有25個和27個特徵。根據這一選擇,132個樣本中包括110個(83.3%)。多項式回歸模型是加性的,並根據出生體重、出生長度和Faith’s 系統發育多樣性進行調整(b)在與嬰兒生長相關的屬水準上,策劃選擇頂部和底部40%的特徵(sOTU)。組間共用的分類群是(A)中在治療期間排除的分類群。

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圖3. Robust主成分分析支援嬰兒腸道微生物特徵與出生後第一年的快速生長相關,代表樣本間Robust Aitchison距離的Robust主成分分析(RPCA)雙標圖。樣品根據快速生長狀態著色。根據我們的多項式回歸模型,箭頭代表特徵,與快速生長的相關聯的被著色,並註釋他們的分類(缺乏物種級分類的sOTUs在屬內編號)。箭頭的長度對應于特徵載荷和雙標軸之間的相關性。箭頭尖端附近的樣本與各自的特徵有很強的相關性,而來源附近和之外的樣本則有負相關性。淺色箭頭分別表示sOTUs與快速增長之間存在正相關或負相關,而深色箭頭分別表示sOTUs被精心挑選排名靠前或靠後的40%之間的相關性。請注意,軸2和3已表示(軸1和2參見補充圖1)。結果從排列分散(PERMDISP)和多元方差分析(PERMANOVA)顯示。  

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圖4. 與已知的臨床預測因子相比,新生兒腸道微生物群在預測嬰兒快速生長方面的相對重要性。(a)使用隨機森林分類器對快速增長進行留一預測,獲得受試者工作特徵(AUROC)曲線下面積,。圖例中顯示了AUROC。元數據對應于已知的臨床預測因子,包括産婦出生年齡(歲)、孕前體重指數(kg/m2),分娩方式(陰道,剖腹産),社會經濟地位衡量(SES),嬰兒年齡和性別,出生體重(kg)和長度(cm),每天母乳餵養 (點8、<8)、配方奶粉餵養(是/否)、固體食品使用年齡(天)和分娩時間(準時、提前 [>到期日前2周]、晚 [>到期日後2周])(b)基於可變重要性(VIP)分數的重要性,其中較高的重要性分數表明每個變數在預測嬰兒快速成長方面的貢獻更大。Songbird 對數比率對應于精心挑選的最高和最低40%排名的sOTU的對數比率,這些sOTU與嬰兒出生後第一年的快速生長有著不同的關聯。 

  5. 1個月大的嬰兒腸道微生物群與生長指標相關

重要分類群的調整豐度與嬰兒生長的其他指標顯著相關(表4)。例如,調整後的重要分類群的豐富度與從出生到12個月年齡期間的WAZ的更大增加相關(β=0.08,CI:0.01,0.15;,p=0.03)。此外,使用這些差異排名分析的新生兒腸道微生物群的組成與12個月年齡的嬰兒體重的增加(β=0.06,CI:0.01,0.12;p=0.03)和皮褶厚度測量值增加相關。這包括三頭肌(β=0.13,CI:0.0003,0.26);肩胛下(β=0.10,CI:0.002,0.21;p<0.05),髂上(β=0.10,CI:0.02,0.18;p=0.02)和大腿中部(β=0.23,CI:−0.01,0.47;p=0.06)的皮褶厚度測量值。在6個月年齡時具有可用測序數據的一部分嬰兒(n=92)中,經調整的分類群豐度被確定為對1個月大時的快速生長非常重要,與嬰兒生長的其他指標無關(補充表9)。

表4. 新生兒腸道微生物群與嬰兒生長指標相關。

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來自多變數線性回歸分析的β系數和95%置信區間(CI)用於檢驗1個月年齡的嬰兒生長與腸道微生物成分之間的相關性的。*差異豐富的腸道微生物被定義為對最高和最低40%排序sOTU的對數比率的精心選擇,這些sOTU與嬰兒在出生後第一年的快速生長存在差異。粗體的P值表示<0.05者的統計顯著性。

討論

我們發現,來自南加州母乳研究的40%的西班牙裔嬰兒從出生到12個月年齡都表現出快速的生長,這是兒童肥胖的一個已知風險因素。這項研究的結果確定了新生兒腸道微生物群的各個方面,區分了快速和非快速成長者。然而,我們發現,嬰兒在1個月年齡時腸道微生物Shannon多樣性和豐富度較高,預示著嬰兒從出生到12個月年齡時的快速生長。此外,我們觀察到快速成長者中特定分類群的調整豐度與非快速成長者相比存在差異,這代表37個不同細菌屬。這些差異豐富的分類群也與嬰兒從出生到12個月年齡的WAZ、WLZ和BMI z評分更大的增加有關。最後,腸道細菌Shannon多樣性、豐富度和重要分類群的調整豐度與嬰兒在12個月年齡時體重增加以及大腿中部皮褶厚度測量值增加有關。這些結果首次證明新生兒腸道微生物群可能有助於拉美裔嬰兒在出生後第一年的快速生長。另外,我們發現,與已知的臨床預測因子(如母親年齡、妊娠前BMI、分娩方式、社會經濟地位的測量、嬰兒年齡和性別、出生時長、每天母乳餵養、配方奶粉消費量、固體食品使用年齡)相比,新生兒腸道菌群和分娩時間在預測嬰兒快速生長方面的重要性排名第二

越來越多的證據表明,新生兒腸道微生物群是嬰兒生長和兒童肥胖的潛在決定因素,通過增加能量收集和/或産生可能導致肥胖的腸道細菌衍生代謝物。因此,嬰兒腸道微生物群的早熟(例如,多樣性增加)可能導致更像成人的腸道微生物群,眾所週知,這有助於快速生長。細菌α多樣性的增加可能有助於腸道微生物組的功能改變,包括短鏈脂肪酸生産的增加,負責複雜碳水化合物和澱粉代謝的基因增加,以及從食物中提取的腸道能量的增加。此外,隨著嬰兒的發育,腸道微生物群落中擬桿菌、厚壁菌和放線桿菌佔據主導地位。向這些主要門類的轉變包括增加參與能量收集過程的細菌類群,這可能會影響嬰兒的生長軌跡,增加兒童肥胖的風險。因此,與腸道細菌組成和功能相關的特定發育過程可能有助於增加嬰兒生長和兒童肥胖。

研究表明,1個月時腸道細菌代謝的測量與嬰兒出生後第一年的生長軌跡增加有關。據我們所知,這是第一項研究發現α多樣性指標(如Shannon 、Faith’s系統發育多樣性、豐富度)增加與嬰兒從出生到12個月年齡時的WAZ、WLZ和BMI z評分更大的增加有關,以及與12個月年齡時嬰兒體重和大腿中部皮褶厚度增加有關,這表明除了生長軌跡外,腸道微生物群可能導致12個月年齡時嬰兒身體結構的差異。我們的調查結果與大多數一致,但不是所有以前的調查結果一致。例如,6個月年齡嬰兒的更高的Shannon多樣性與6至12個月年齡的WAZ和WLZ的變化呈正相關。此外,從3到4個月年齡之間的腸道細菌Shannon多樣性和豐富度較高與12個月年齡的超重風險相關。然而,兩項研究要麼未能發現西班牙裔學齡前兒童肥胖和正常體重之間的微生物多樣性指標的差異,要麼觀察到6-16歲兒童的腸道細菌多樣性與其BMI z評分呈負相關。文獻中的不一致可能是由於受檢年齡組的差異或評估腸道微生物群的時間點。

本研究利用成分意識的多項式回歸分析確定前40%分類群的豐度與嬰兒在生命的第一年快速成長呈正相關。這些分類群的調整豐度也與嬰兒生長的其他指標有關,包括WAZ的更大增加以及12個月年齡時嬰兒體重和皮褶厚度的更大測量。接下來,我們在屬水準上檢查了52個不同等級的分類群,以便更深入地了解快速成長者與非快速成長者之間腸道細菌在組成上的潛在的重要差異。我們發現,快速成長者在1個月年齡時已經富集了與肥胖相關的多個屬(如不動桿菌、柯林斯氏菌、腸球菌)。例如,兩項研究發現,墨西哥青少年和肥胖兒童中柯林斯氏菌的相對豐度分別高於其正常體重同齡人。此外,對中國兒童進行的研究發現,肥胖兒童中腸球菌屬的相對豐度較高。非快速成長者富含與腸道屏障完整性和免疫成熟相關的屬,這些屬可能對兒童肥胖有保護作用(如阿克曼菌、雙歧桿菌、勞特氏菌、真桿菌)。研究發現,在兒童中勞特氏菌和真桿菌的相對豐度與肥胖水準之間存在反向關聯。最後,由於這些腸道微生物在生命早期就被檢測到,我們探討了具有相對重要性的這些細菌的是否持續超過1個月的壽命。因此,我們檢查了一組腸道微生物群,這些微生物群對具有可用的測序數據的6個月年齡的嬰兒的快速生長非常重要。總的來説,我們發現,與6個月齡的非快速成長者相比,1個月齡時被確定為重要的腸道微生物的調整豐度在快速生長者中保持較高水準的趨勢。雖然這些結果沒有達到統計學意義(p值=0.2),但這些發現支援了在1個月年齡時鑒定出的腸道微生物在6個月年齡的細菌群中的重要性。在6個月齡時檢測到的鑒別組其他成員未在1個月齡時檢測到,可能代表1個月齡時存在的分類群最初並不重要的,或者,他們可能代表其當時在1個月齡時缺席,但在6個月齡時建立。1個月年齡的腸道微生物譜也可能預測腸道微生物群(組成和功能)的發展軌跡,這可能在早期生長軌跡中發揮更大的作用。

當前研究的優勢包括對1個月年齡的新生兒腸道微生物群的早期評估,以及對兒童肥胖風險增加的西班牙裔嬰兒生長軌跡的詳細縱向測量。此外,本研究還包括有關潛在重要混雜變數的詳細資訊(例如,分娩方式、分娩時間、社會經濟地位的測量、孕前BMI、母親年齡、母嬰飲食、出生體重和長度)。儘管有這些優勢,一些潛在的重要變數並未包括在母乳研究中。比如,目前的研究缺乏可能影響嬰兒生長的遺傳資訊和父親BMI。儘管本研究的所有參與者都自我確認為西班牙裔,但我們沒有直接評估來源國,這可能會預測腸道微生物組的組成。一些研究表明,懷孕期間的飲食攝入可能會影響母嬰腸道微生物群。由於我們沒有關於懷孕期間飲食的資訊,我們在産後1個月檢查了母親的大量營養素和能量攝入,未觀察到嬰兒生長狀況的任何差異。目前的研究也沒有檢查母乳低聚糖,這些低聚糖已被證明會影響嬰兒腸道微生物群的發育。然而,我們發現嬰兒腸道微生物群與嬰兒快速生長之間的關係在調整嬰兒飲食後基本沒有變化(即每天母乳餵養和嬰兒配方奶粉餵養)。此外,嬰兒飲食與嬰兒出生後第一年的快速生長無關。在此分析中未分析停止母乳餵養的情況;然而,在1個月年齡時,沒有一個嬰兒停止母乳餵養。這項研究也受到限制,因為我們無法確定腸道微生物群與嬰兒生長軌跡增加之間觀察到的關聯的特定腸道細菌種類。最後,目前的研究是有限的,因為它缺乏對嬰兒出生後第一年腸道微生物群的重復評估;然而,我們的結果與先前的研究一致,這些研究表明腸道的早期發育過程可能導致兒童超重和肥胖。

我們的研究結果表明,早在1個月年齡時,腸道微生物群就可以預測嬰兒的快速生長,並且可以解釋超過已知臨床預測因素的5%的快速生長差異。這些結果表明,新生兒腸道微生物群可能在拉美裔兒童早期肥胖的發展中發揮重要作用。未來的工作需要確定嬰兒腸道微生物組的特定方面(例如,物種、功能特徵)是否有助於已知與肥胖相關的生物途徑。總的來説,這項研究的結果表明,腸道微生物組應作為預防兒童肥胖的潛在目標進行檢查。例如未來的研究應致力於確定有助於早期生命生長和發育的特定腸道細菌種類。這些研究可能為通過使用益生菌在關鍵發育窗口調節腸道微生物組群的干預措施提供資訊。

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