名咖專訪 | 張星教授:基因檢測輔助抗腫瘤治療的合理用藥

基因檢測輔助抗腫瘤治療的合理用藥

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二代基因測序(NGS)作為基因突變檢測新時代的領先技術,受到國內外醫學的廣泛重視;我國已發表多個NGS專家共識,大大推進了在不同疑難病種的應用和規範化檢測。近期《二代測序(NGS)在骨與軟組織肉瘤的臨床應用 中國專家共識(2021)》即將發表;此次共識匯集與分享行業內資深專家的智慧,為骨與軟組織肉瘤的準確診斷和治療方案的有效篩選提供新助力。

「三度醫學」聯合「先聲診斷」特此策劃"NGS 2021共識專訪"系列。本期邀請共識專家組專家、中山大學腫瘤防治中心張星教授分享《基因檢測輔助抗腫瘤治療的合理用藥》,以下視頻敬請觀覽。

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訪談Q&A文字整理(以視頻為準)



   

Q1NGS技術對於抗腫瘤治療的合理用藥,有哪些貢獻?

◆ NGS是比較全面、精準的檢測, 可以檢測一些新的突變位點或者新的靶點。去年WHO公佈了一些新的肉瘤亞型, 如CIC重排肉瘤、BCOR重排肉瘤、NTRK重排肉瘤,通過NGS可以發現一些常規的、以前未發現的新靶點或新的突變位點。另外,FISH檢測、免疫組化、PCR等這些常規方法無法診斷的一些疑難病例,都可以通過NGS來進行輔助診斷和明確病人的病理亞型。

 NGS檢測對治療也會有幫助:比如有CDK4基因擴增,可以考慮用CDK4抑製劑治療;如有MDM2基因擴增,可以考慮參加MDM2抑製劑臨床試驗;檢測到c-kit基因突變,可以指導胃腸間質瘤的用藥;有NTRK融合,可以考慮參加NTRK抑製劑的臨床試驗。免疫治療方面,PD-L1高表達、高TMB、MSI-H都可能會預測PD1抗體的療效會更好。

◆ 另外,通過NGS檢測可以避免因傳統檢測的基因資訊不全而導致的不必要的治療花費與時間,讓患者得到及時和精準的治療。對一些標準治療失敗、或沒有標準治療方案、或診斷比較困難的患者,可以推薦進行NGS檢測,這樣或許能夠找到一些潛在的治療靶點。

Q2骨與軟組織肉瘤治療方面除常見靶點外,還有一些在研究中的潛在靶點,如何看待罕見融合及在研靶點對於骨與軟組織肉瘤治療的意義?

 現在一些在研的靶點, 最典型的例子是NTRK抑製劑,部分肉瘤,比如纖維肉瘤,特別是嬰兒型纖維肉瘤,NTRK融合的比例比較高,因此NTRK抑製劑的治療效果會比較好。臨床試驗結果顯示,NTRK基因融合陽性的軟組織肉瘤患者,對NTRK抑製劑拉羅替尼的客觀緩解率為88%。拉羅替尼對於攜帶NTRK融合突變的軟組織肉瘤患者有非常好的治療效果:不僅緩解率高,而且響應時間較長。

 另外,比如説胃腸道間質瘤,檢測c-kit突變可以用於指導伊馬替尼的治療。炎性肌纖維母細胞瘤是罕見的腫瘤,大部分都會有ALK基因的重排,採用ALK抑製劑來進行治療,通常患者的治療效果也很好。PEComa(血管周上皮樣細胞瘤)會有mTOR通路的異常,使用mTOR抑製劑的治療效果比較理想。通過NGS來檢測這些靶點可以獲得精準的治療

Q3針對既往治療進展且沒有令人滿意替代治療方案的骨與軟組織肉瘤患者,或計劃嘗試免疫治療的患者,NGS的大Panel檢測對免疫治療的臨床意義什麼? 

◆ 相比單基因熱點檢測或者NGS小Panel檢測,NGS大Panel的數據量更加全面、檢測基因更多。NGS大panel檢測可全面覆蓋TMB和MSI等免疫治療相關標誌物,TMB檢測要求檢測大於300個基因(大於1.0Mb),並進行全外顯子的覆蓋,可以預測免疫治療的療效。在免疫治療方面,免疫檢查點抑製劑PD-1單抗已經獲批用於帶有錯配修復缺陷(Deficiency of Mismatch Repair,dMMR)/微衛星高度不穩定(Microsatellite Instability-high,MSI-H)的實體瘤,dMMR/MSI-H已經成為大多數實體瘤免疫檢查點抑製劑使用的評價標準;另一方面,由基因突變決定的腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden,TMB)也成為了免疫檢查點抑製劑使用的檢測標誌物,免疫檢查點抑製劑帕博利珠單抗已經獲批于TMB點10muts/Mb的實體瘤中。HLA等位基因雜合性缺失和B2M突變等可能與耐藥相關,MDM2擴增、MDM4擴增和DNMT3A突變等可能與超進展相關,對指導治療、預測療效、預測耐藥有參考意義。

◆ 全面的大Panel檢測可以節省花費與時間。對於其他難以病理診斷的、或沒有標準治療方案的、或標準治療失敗的患者,大Panel檢測範圍更廣泛、更具參考和預測價值,使患者得到更加精準的治療。但是,建議由正規醫院的專業醫生指導NGS檢測和結果解讀。

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