基因檢測預測免疫治療療效,這些基因讓你越治越糟糕

2018年的諾貝爾生理或醫學獎頒給了PD-1免疫治療癌症的研究者,PD1/PDL 藥物引起了人們的重大關注。

2018年的諾貝爾生理或醫學獎頒給了PD-1免疫治療癌症的研究者,PD1/PDL 藥物引起了人們的重大關注。

很多患者在使用PD1/L1藥物後實現了長期生存,甚至臨床治愈,這意味著晚期多發轉移的腫瘤患者也有機會活過5-10年。

然而,如此好的藥物並不適合所有的癌症患者,年使用費幾十萬,有效率卻只有10%-30%。

更可怕的是,有些患者用完不但沒有任何效果,反而還導致病情爆髮式進展,出現了腫瘤增大、腦轉移等情況!

如何提前預測藥物療效,讓有效的人儘快獲益,讓無效的人避免無效治療和金錢損失,是每個患者都關心的問題!

目前已知影響PD1/L1藥物療效的因子包括:PD-L1表達、TMB表達、MSI表達及正負相關基因等,通過基因檢測就可以得知哪些患者能從藥物中獲得最大收益!

基因檢測PD-L1,表達越高療效越好

PD-L1(程式性死亡受體)檢測就是檢測腫瘤細胞表面的PD-L1表達情況,腫瘤細胞表面的PD-L1表達越高,使用PD1/L1藥物的效果越好

比較火熱的兩種進口藥物:帕博利珠單抗和納武利尤單抗,都有臨床試驗來研究PD-L1蛋白表達水準與療效的情況。

例如非小細胞肺癌顯示出PD-L1表達越高,臨床獲益越明顯。NCCN指南推薦一線治療前檢測PD-L1狀態。 納武單抗和阿特珠單抗二線治療無需檢測PD-L1狀態,而帕博利珠單抗二線治療只能用於PD-L1點1%,一線治療只能用於PD-L1點50%非小細胞肺癌患者。

基因檢測TMB,突變越多療效越好

TMB,全稱是“腫瘤基因突變負荷”(tumor mutational burden),是指腫瘤基因組中去除胚係突變後的體細胞突變數量。

眾所週知,免疫細胞越是能識別出來腫瘤細胞,其治療的效果越好。而TMB越高,表明腫瘤産生的新抗原越多,腫瘤越容易被免疫細胞識別出來。

目前的研究表明:TMB越高,臨床獲益越高,各瘤種趨勢一致。

KETNOTE-001研究顯示,帕博利珠單抗在PD-L1未選擇人群中,79%的高TMB的患者(>200個非同義突變)具有持久臨床獲益。

CheckMate 026研究顯示,高TMB組,納武單抗治療優於化療。高TMB組的中位PFS和客觀應答率達到9.7個月和47%,而低TMB組的PFS與客觀應答率為4.2個月與28%。

基因檢測MMR/MSI,越穩定療效越好

通過檢測腫瘤細胞DNA中微衛星位點的長短,與正常細胞DNA進行比較。根據檢測結果可分為三類:MSI-H(微衛星高度不穩定),MSS(微衛星穩定)和MSI-L(微衛星低度不穩定)。 dMMR等同於微衛星高度不穩定(MSI-H),pMMR則等同於微衛星低度不穩定(MSI-L)或微衛星穩定(MSS)。

1.MSI-H(dMMR)表示對免疫療法敏感,能從免疫藥物治療中獲益;

2.MSI-L、MSS(pMMR)表示對免疫療法不敏感,不太可能從免疫治療中獲益。

例如,在結直腸癌患者中,如果腫瘤組織樣本檢測為MSH-H或dMMR,則患者使用PD-1的有效率是非常高。

13名dMMR的患者治療有效率為62%,疾病控制率為92%。而如果不存在DNA錯配修復缺陷,使用PD-1藥物治療有效率幾乎為0。

相當於MSI檢測對於是否應該使用免疫藥,可以給患者一個「是」或「否」的肯定答案。

藥物敏感基因突變有助增強療效

除了PD-L1表達、TMB表達這些檢測指標,還有些基因突變能顯著增強PD-1/PD-L1藥物的療效。 目前已發現的這類基因包括BRCA、POLE、P53、POLD、PBRM1、MSI等。 一項回顧性研究發現,攜帶POLE基因突變的子宮內膜癌、腸癌和肺癌患者,相比未攜帶該基因的患者,PD-1/PD-L1藥物治療的療效顯著更優。

另一項回顧性研究發現,攜帶BRCA突變的乳腺癌患者,使用PD-1/PD-L1藥物後,疾病控制率高達80%,有效率接近60%,而未攜帶該基因的患者有效率更低。

事實上,上述的POLE、BRCA都屬於DNA損傷修復基因(DNAdamage repair,DDR),存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1藥物療效好,已獲得明確證實,也被NCCN指南推薦。

同屬DDR的其他基因還包括——ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等,也和BRCA、POLE一樣,是PD-1/PD-L1藥物的敏感基因。

藥物低效基因突變影響療效

遺憾的是,有藥物增效基因,就有藥物減效基因。 越來越多的臨床數據提示:EGFR敏感突變、ALK敏感突變、MET基因第14號外顯子跳躍突變等驅動基因突變以及SKT11功能缺失突變、PTEN基因功能缺失突變等,會導致PD-1藥物療效大打折扣。 2018年的ASCO會議的一項II期臨床數據顯示,原本計劃入組25名患者,由於缺乏療效,在11名患者之後就終止了試驗。 82%的病人沒有經過其他治療措施治療,64%的病人是EGFR敏感突變,73%病人的PD-L1表達大於50%,但是僅有一個病人出現了治療應答,有效率僅為9%。 但就這麼1個有效的病人在後續分析發現EGFR檢測結果是錯的,也就是説對於EGFR突變的患者,PD1藥物的總體有效率是0! 耐藥基因突變導致用藥無效

還有些基因突變會直接導致患者對PD1/L1藥物耐藥,這些基因包括:JAK、B2M等。 之所以會這樣,是因為JAK、B2M基因都在T細胞殺傷腫瘤過程中發揮著關鍵作用。 而PD-1/PD-L1藥物正是通過接觸T細胞上免疫檢查點的“剎車”作用來起效的。因此,一旦JAK、B2M等突變,就可能導致PD-1/PD-L1藥物“有力沒處使”。 爆發進展基因存在導致病情惡化

臨床中有些患者用了PD-1藥物之後,非但病情沒有得到緩和,腫瘤還增大了兩倍,並出現新的病灶。

這可能是因為患者攜帶了爆發進展基因,這些基因包括:MDM2/MDM4擴增、EGFR擴增等。

A.K. Singavi教授曾對所在醫院做過基因檢測的696名患者的資料進行了分析,發現:

3名MDM2/MDM4擴增的患者,接受了PD-1抗體治療,2名出現了疾病爆發進展。

2名EGFR擴增的患者,接受了PD-1抗體治療,1名出現了疾病爆發進展。

7名11號染色體13區擴增的患者,接受了PD-1抗體治療,3名出現了疾病爆發進展。

雖然腫瘤爆發進展的具體機理目前尚不清晰,但為了安全,如果恰好攜帶這些基因突變的患者,使用PD-1藥物還是要格外小心。

通過基因檢測精準預測免疫藥物療效

免疫藥物為腫瘤治療帶來了革命性轉變,並且正在不斷擴大腫瘤患者的治療範圍,然而,它並不能成為每個人的「萬能方案」。

想要通過基因檢測預測免疫藥物療效,也並非靠單一的檢測指標就能實現,而是需要將增效基因、減效基因、耐藥基因、爆發進展基因的突變情況綜合評估,才能得到令人滿意的結果。

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