幹細胞移植在治療各種自身免疫性疾病中的研究進展

杭吉幹細胞科技:幹細胞對於自身免疫性疾病的治療效果逐漸凸顯,勢必成為一種能夠助力自身免疫性疾病康復且副作用小的全新治療方法。

自身免疫性疾病,英文Autoimmune Disease,簡稱AID。

       正常情況下,機體免疫系統是認得出“自己人”的,對自身組織成分不發生免疫反應和攻擊。當機體受內外因素或遺傳因素影響,免疫系統就失調了,形象地説,就是自己的免疫系統産生抗體而攻擊自己身體裏面的健康細胞,不僅對自身成分發生免疫反應,還會導致組織器官損傷或者功能障礙,這類疾病就叫做自身免疫性疾病。

       迄今為止人類已經發現了超過80種自身免疫性疾病,許多常見疾病均為自身免疫性疾病

一型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、銀屑病、乾燥綜合徵、部分類型炎症性腸病、多發性硬化症、多發性肌炎/皮肌炎、甲狀腺功能亢進、重症肌無力、多發性腦脊髓硬化症、急性特發性多神經炎、硬皮病、自身免疫性溶血性貧血等等。

       傳統治療方案以糖皮質激素和免疫抑製劑為主,而對於部分難治性患者,傳統 治療方法效果差,因此,發展新的有效的治療方法十分重要。

       近年來,相關研究表明:自身免疫性疾病的發病機制與骨髓環境的缺陷有關。

幹細胞具有高度自我更新能力和多向分化潛能,並且有強大的組織修復和免疫調節能力,幹細胞移植主要指造血幹細胞(HSCs)移植和間充質幹細胞(MSCs)移植。

       自20世紀90年代以來,HSCs移植逐漸被用於難治性自身免疫性疾病的治療。義大利學者Marmont等於1996年報道了1例採用自體骨髓移植治療成功救治的重症系統性紅斑狼瘡(SLE)患者。同年時間裏國內開展了自體幹細胞移植治療多種難治性自身免疫性疾病的研究,包括重症SLE、類風濕關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)等,均顯示出一定的療效。

幹細胞移植治療自身免疫性疾病機制

1)細胞分化與遷移:MSCs具有向損傷部位遷移、向功能細胞分化、分泌生長因子和抗炎因子的免疫調節能力,維持或重塑其細胞功能。

2)免疫調節:MSCs通過細胞間直接作用、旁分泌等與免疫細胞相互作用,可抑制T細胞增殖、調節Th2/Th1細胞比例,並抑制細胞增殖和産生抗體等。

此外,MSCs還會影響自然殺傷細胞(NKC)和樹突狀細胞的細胞激活和成熟過程,調控調節性T細胞功能而産生免疫抑製作用。

幹細胞移植治療自身免疫性疾病的動物實驗研究及臨床應用

治療系統性紅斑狼瘡:研究證實不同來源MSCs在狼瘡模型小鼠研究中均可以控制模 型鼠疾病進展,改善疾病表現:臍血來源MSCs也可有效緩解狼瘡模型小鼠病情;脂肪來源MSCs對於狼瘡所造成的免疫系統損害有一定改善作用,可以減輕腎臟的損害。

臨床研究一:2019年研究人員納入87例難治性SLE患者,平均隨訪時間為27個月。 結果顯示,MSCs移植治療具有良好的臨床安全性,無嚴重移植相關不良反應發生,第4年隨訪完全緩解率達 50%,整體生存率達94%。隨後又進行了MSCs移植治療SLE的多中心臨床研究,共納入4家中心的40名患者。研究結果顯示,移植後總體生存率為92.5%,無嚴重移植相關不良反應發生。

治療類風濕關節炎:基礎研究顯示,腹腔注射MSCs能夠有效緩解小鼠關節炎的症狀。骨髓來源、脂肪來源和臍血來源等多種MSCs移植治療均能夠有效緩解類風濕關節炎模型小鼠的症狀。

基礎研究顯示,腹腔注射MSCs能夠有效緩解小鼠關節炎的症狀。骨髓來源、脂肪來源和臍血來源等多種MSCs移植治療均能夠有效緩解類風濕關節炎模型小鼠的症狀。

臨床研究二:2011年4名RA患者接受了同種異體MSCs移植治療,所有患者均處於疾病活動期。通過視覺模擬量表(VAS)、C反應蛋白、紅細胞沉降率和28關節疾病活動評分(DAS-28)來進行療效評估。

結果顯示,移植後1個月和6個月,4名患者中有3名患者的紅細胞沉降率、DAS-28和VAS評分降低。其中2名患者在第6個月達到了歐洲抗風濕聯盟規定的緩解要求,研究中無嚴重不良反應發生。

治療多發性硬化症:基礎研究顯示,MSCs通過抑制T淋巴細胞增殖,減少INF-γ和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達水準,進而改善自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠的臨床症狀。

2018年Cohen等通過對24名患者的試驗,進一步評估自體MSCs移植治療MS的可行性、安全性和耐受性。其中,10例患者為復發緩解型MS,14例患有繼發性進行性MS。輸注的平均細胞劑量為1.9×106個/kg, 結果未發現嚴重的不良事件或疾病復發。截至2018年,所有針對MS的註冊臨床試驗仍處於第1階段或第2階段,標準用法為靜脈或鞘內注入MSCs2×106個 /kg。

治療乾燥綜合徵(SS):SS患者的研究顯示,患者移植後臨床症狀明顯緩解,疼痛評分、口乾量表評分顯著改善。移植後靜態、動態唾液流率顯著升高,乾燥綜合徵疾病活動指數(SSDAI) 顯著改善。

治療皮肌炎/多發性肌炎(DM/PM):10例DM/PM患者(DM4例,PM6例) 接受異體骨髓或臍帶來源MSCs移植治療,移植後患者總體疼痛評分及手工肌力評分較治療前有明顯改善。移植後6個月,患者血清肌酸激酶、血清肌酸激酶同工酶水準顯著下降。

治療自身免疫性肝病:臨床研究,共納入26例自身免疫性疾病引起的肝硬化患者。移植後6個月、1年和2年,患者丙氨酸轉氨酶平均值下降,總膽紅素平均值下降,平均血清白蛋白水準有所改善,且無嚴重不良事件發生。

展望

針對自身免疫性疾病的治療已經取得了很多成果,為難治性自身免疫性疾病提供了新的治療方法,具有良好的應用前景。

幹細胞對於自身免疫性疾病的治療效果逐漸凸顯,勢必成為一種能夠助力自身免疫性疾病康復且副作用小的全新治療方法。

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