藥物性結石的分類

瀉藥與尿酸銨結石的形成的關,尿酸銨結石常見於持續腹瀉的患者,也與濫用瀉藥明顯有關。

一、  抗微生物藥物

    有報道,引發腎結石的抗微生物藥物有盤尼西林類的阿莫西林、氨芐西林,頭孢類的頭孢曲松,喹諾酮類的環丙沙星、諾氟沙星,磺胺類的復方磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶,硝基喃類的喃妥因等。導致結石形成的主要原因是尿排出量減少、用藥劑量過大、尿液pH值或高(盤尼西林類、頭孢類)或低(喹諾酮類、磺胺類)等因素。

   磺胺類藥物引發腎結石的病例也有報道。2006年楊麗明報道,1例口服復方磺胺二甲嘧啶顆粒的6個月的女嬰,用藥1個月後,出現血尿,哭鬧不安,腹部X線攝平片示:右腎可見2枚0.4~0.5 cm大小密度增高影。分析病因,嬰兒腎臟發育尚未成熟,濃縮和稀釋功能差,服用本藥後未及時鹼化尿液及足量給水,引起尿液濃縮,大量磺胺結晶在腎臟滯留,最終引起結石。頭孢曲松誘發腎結石的病例屢有報道。1990年,Cochat等〔5〕首次報告注射頭孢曲松鈉可誘發可逆性腎結石症。截至2000年,頭孢曲松鈣腎結石症個案報告已有9例,其中8例為小兒,停藥後5 d~3周即自動排盡。2002~2003年Avci等〔12〕進行了前瞻性研究,51例因感染住院患兒使用頭孢曲松鈉後(劑量為50~100mg·kg-1·d-1),超聲檢查4例(7.8%)發生腎結石,平均1.1歲,所有腎結石均<2 mm,發現平均時間為7 d,但與患兒的年齡、性別、療程以及劑量和給藥途徑無關。4例患者均在停藥後3.3~28周後自動排盡。分析頭孢曲松誘發腎結石的成因,主要與以下幾點有關:(1)多發于小兒患者(成人也有發生);(2)與體內鈣離子發生反應,形成不溶性頭孢曲松鈣,沉積于腎臟;(3)在常規劑量下即可發生,大劑量、長時間使用更易形成。

 二、 利尿藥物

 利尿劑是常用的降壓藥,多以復方形式聯合用藥,在臨床被廣泛使用,常用藥物有:氨苯喋啶、雙氫氯噻嗪、噻米、依他尼酸等,但他們都有升高血尿酸、增加腎臟尿酸鹽沉積的不良反應。特別是氨苯喋啶引發腎結石的國內外報道最多,藥動學分析顯示,本品誘發腎結石的主要原因是以原型藥及其代謝産物引起的溶解度改變。口服本品後2~4 h尿中即可出現原型藥及代謝物結晶,用藥者結石症發生率約為1/500~1/2 000,主要與用藥劑量和尿pH值有關。尿液pH值偏低,促使尿酸結晶,可能是氨苯喋啶等利尿藥物腎結石發生率較高的主要原因。氨苯蝶啶是一種保鉀利尿藥,經常單獨給藥或與氫氯噻嗪聯合給藥用於治療高血壓,單獨口服氫氯噻嗪造成鉀丟失,聯合用藥則避免這種情況的發生,並且也可以用於治療液體潴留及高鈣尿性鈣結石。高達70%的口服氨苯蝶啶患者尿液中出現氨苯蝶啶,一些患者發生純或混合性氨苯蝶啶結石。Ettinger發現在50,000結石分析中有181例存在氨苯蝶啶,純氨苯蝶啶是36例,佔所有結石的0.31%、其餘結石表現為草酸鈣或尿酸的混合物,大多數位於結石核中。氨苯蝶啶結石患者基本都具有腎石病的病史,因給予氨苯蝶啶治療結石的患者的入院率與單獨給予氫氯噻嗪的患者或一般人群沒有差別。雖然如此,隨著例如阿米洛利等直接降尿鈣的保鉀利尿劑的出現,對有尿石病史患者慎用氨苯蝶啶。氨苯蝶啶促進泌尿係結石形成的準確機制尚不清楚,目前有一個假設是,氨苯蝶啶及代謝物的沉澱為成核和繼之引起的結石生長提供了支架機構。Car等報告,21%的氨苯蝶啶結石是純氨苯蝶啶,其他則是混合性的結石。調整尿pH不能溶解氨苯蝶啶結石,而體外衝擊波碎石術可以粉碎結石。停用藥物可以避免氨苯蝶啶結石形成。氨苯蝶啶結石為芥子植物顏色或金色,通常在無定形核心上呈同心層狀分佈。有時結石同尿色素共存而呈棕褐色;偶爾與蛋白基質結合呈玻璃樣。

氨苯蝶啶結石儘管沒有草酸鈣結石那麼緻密,但在平片上也屬陽性結石,CT已用於氨苯蝶啶結石的診斷,CT值為132Hu。。臨床病史證實所有氨苯蝶啶結石病每人平均用過氨苯蝶啶製劑,大多數每天服用Dyazide(抗高血壓藥物:內含氨苯蝶啶50mg和氫氯噻嗪25mg)2粒,連續數年;但少數病人每天僅服1粒,連續3~6個月。混合氨苯蝶啶結石病人,35%既往有草酸鈣和尿酸結石史;而純氨苯蝶啶結石病人19%有結石史。服用氨苯蝶啶製劑的病人,若有腎絞痛和(或)血尿,或有結石排出,應首先想到可能是氨苯蝶啶結石。尿結晶分析和結石成分分析可明確診斷。服用氨苯蝶啶製劑時,加服鹼化劑如枸櫞酸鉀是很明智的。襻利尿劑如布美他尼(bumetanide,丁尿酸)和塞米(furosemide,速尿)在亨利襻厚升支抑制鈉和鈣的重吸收。這種機制除了發揮利尿作用外,也産生高鈣尿。在接受塞米治療的低體重兒,腎鈣升高64%。此外,因為嬰兒的腎小球濾過率降低和肝功能不成熟,所以此藥物的半衰期明顯延長,塞米引起的高尿鈣效應增加。所形成結石的成分全部是草酸鈣。

三、 碳酸酐酶抑製劑

  近幾年有國內外報道,碳酸酐酶抑製劑醋氮酰胺、醋甲唑胺、雙氯非那胺等均可引發腎結石和腎鈣質沉著症,用藥者發病率約在10%左右。該類藥引起腎結石的主要原因可能是由於直接作用於腎小管上皮細胞的碳酸酐酶並抑制了它的活性,使H+産生減少,H+Na+交換減少,而K+Na+交換相應增加,降低了尿中枸櫞酸鹽等有機鹽排出,使Ca+容易析出,尿液鹼化,結石易形成。2003年徐育慧等報道1例醋氮酰胺引起腎結石病例:患者,女,59歲,因左眼急性青光眼入院。入院查體情況:腎功能、尿常規均正常。給予醋氮酰胺250 mg/次口服,1日3次,服藥後11 d突然出現腹部疼痛,呈陣發性、遊走性,伴尿頻。超聲顯示:左腎盂積水,疑似“腎結石”,予以停服醋氮酰胺,並囑多飲水、多活動,1 d後,排出米粒大小灰色結石。3 d後超聲復查,雙腎及輸尿管均未見異常。

 碳酸酐酶抑製劑如乙酰唑胺(acetazolamide)在近曲小管阻斷碳酸氫鈉的重吸收而起作用。因此,長期應用碳酸酐酶抑製劑可導致高氯血性代謝性酸中度,此時尿pH增加,尿枸櫞酸鹽減低。乙酰唑胺用於青光眼患者(降低房水的流動)和登山者(碳酸氫鹽尿和代謝性酸中毒增加換氣和動脈氧合)。長期應用乙酰唑胺,由於出現上述代謝變化,導致磷酸鈣結石形成的危險增加。托吡酯(topiramate)是一種有效的抗癲口藥物。Wilner等研究發現服用托吡酯的患者中1.5%發生泌尿係結石,原因可能是托吡酯抑制了碳酸酐酶的同工酶。Kuo等也報告2例托吡酯引起的泌尿係結石。假設托吡酯引起代謝性酸中毒,繼發引起低枸櫞酸尿和鹼性尿,所以形成磷酸鈣結石。預防措施包括大量飲水、限鈉及口服枸櫞酸鹽製劑。此外,長期口服托吡酯的患者需要進行骨密度測定,以早期發現繼發于酸緩衝的骨鈣丟失。  唑尼沙胺(zonisamide)是一種抗癲口藥物,屬於磺胺類藥物,同時也有弱的碳酸酐酶活性。最初研究發現,4%的患者發生‘腎結石。Kubota等發現服用唑尼沙胺的患者出現鹼性尿、高鈣尿和磷酸鈣結石。所有患者中,停用唑尼沙胺並給予相應治療,泌尿係結石可被溶解。

四、蛋白酶抑制物

艾滋病,是由人類免疫缺陷病毒(HIV )感染引起的一種免疫性疾病,近二十餘年來,在全球範圍內迅速蔓延,成為嚴重威脅人類生存的疾病之一。人們對艾滋病的診斷和治療進行了大量的研究與開發,目前針對逆轉錄病毒的化學治療藥物歸納起來有三大類,即:核苷類抗逆轉錄病毒抑製劑(NRFI )、非核苷類抗逆轉錄病毒抑製劑(NNRTI )和蛋白酶抑製劑(PI)。前兩類是核苷和非核苷逆轉錄酶抑製劑,阻斷病毒的向轉換,從而防止病毒感染宿主細胞。後一類藥物為蛋白酶抑製劑,可以阻止病毒的片段組裝成完整的病毒。其代表藥物有:沙奎那韋、茚地那韋、利杜那韋和尼非那韋。近來服藥後併發的尿路結石也日益引起人們的注意。

尿石症在一般人群中的發病率約為0.1%~0.4%,而在服用茚地那韋的患者中發病率為3%~20%。純凈的茚地那韋顆粒相對不溶于水,特別是在中性和鹼性液體中。當PH 值<3.5 時,它的溶解度大於100mg/ml ,在PH 值<5.5  時其溶解度無顯著性變化,而在PH值為6.0 時,其溶解度降至0.03mg/ml.。為了增加在胃腸道的溶解度,常製成硫酸鹽製劑,一般治療劑量為 800mg,tid,藥物劑量增大,發生藥物性結石的機率增加。Sutherland報道12 例單日茚地那韋治療劑量大於2.4 克的患者,有8 例發生了茚地那韋藥物尿石。藥物口服吸收後,大部分被肝臟的細胞色素氧化酶p-450 3A4分解,但仍有12-20%的藥物以原形經腎臟直接排泄到尿中。若患者由於各種原因導致肝功能低下,如病毒性肝炎、肝硬化等,可能會限制茚地那韋藥物在肝臟中的代謝,使得更多的藥物以原形經腎臟排泄.。由於有較高的排泌量,在生理ph 值下溶解度較低,所以尿液中藥物成份達到一定濃度後,藥物晶體很容易析出,形成藥物結晶,甚至發展成為尿路結石;或成為結石核心,在此基礎上形成混合性結石。茚地那韋結石的發生與其他引起代謝性結石的誘發因素的關係不大,Reiter分析105 例用茚地那韋治療的患者,僅6例有上尿路結石病史,且這6例治療期間均未發生泌尿係結石。 105例中,發生茚地那韋藥物結石13 例,服藥後平均發生與藥物結石有關的急性腎絞痛時間為21.5 周(6-50 周),與未發生結石的患者相比,治療前後患者代謝評價和腎臟超均無顯著性差異。Schwartz另報道36 例接受茚地那韋治療出現腎絞痛的患者,發生腎絞痛的平均時間為服藥後5.8月(1-30 月),發生症狀後到明確診斷的時間為天(平均2.0 天)。

Kohan觀察16 例茚地那韋治療後引起腎絞痛患者13,例結石為可透線結石,余 3例為X 線陽性結石。13 例可透 x線的患者均有低枸櫞酸尿症(<50mg/24h ),且尿液ph 值(5.8+0,8 )顯著高於線陽性結石患者(5.0+0.0 )。 Kohan認為較高的尿液ph 值可能是引起純茚地那韋藥物結石的重要因素。同時尿液中枸櫞酸鹽含量的減少,可能抑制結石晶體積聚的作用減弱,也有助於藥物結石的形成。純茚地那韋成分結石與其他結石形態不同,肉眼觀呈棕色膠狀,質地柔軟,可塑性強。普通顯微鏡下,結石為多角扇形或星狀雙折射晶體,紅外線偏振分光顯微鏡檢查呈現出均一的組成成份。由於結石成份中含有較多散碎、柔軟、凝膠狀的基質,很容易附在輸尿管壁上引起梗阻。茚地那韋引起的藥物性結石的臨床症狀與一般上尿路結石症狀無很大差異,均可引起尿急、尿痛,大多數伴有肉眼血尿,有的有明顯的膿尿和蛋白尿。結石引起的常見梗阻部位為輸尿管中下段生理性狹窄部位,常可出現典型的腎絞痛症狀,同時伴有噁心、嘔吐等胃腸道症狀。雙側輸尿管急性梗阻,可引起急性腎功能衰竭。由於艾滋病病毒感染,這類患者一般較普通的上尿路結石患者更衰弱

五、抗癲癇藥托吡酯、唑尼沙胺 托吡酯和唑尼沙胺也具有碳酸酐酶抑制特性,也可能引發磷酸鈣結石。近年來托吡酯用於多型癲癇治療被臨床普遍使用,療效確切,特別是對小兒癲癇患者,效果良好,但造成腎結石是其主要不良反應之一。

五、硅酸鹽藥物

硅酸鹽結石發生於沙地飼養的家牛,但在人類及其少見,僅見於服用大量含硅酸鹽抗酸藥的患者。硅元素普遍存在,來自食物如蔬菜、穀物、海産品及飲用水。三硅酸鎂(magnesiumtrisilicate)是一種治療胃食管反流疾病的藥物。儘管飲食中的硅酸鹽容易經尿液排泄,但是如果過量攝人三硅酸鎂則能引起硅酸鹽結石形成。Farrer和Rajfer報告,復發硅酸鹽結石見於習慣利用三硅酸鎂作為抗酸藥的患者。硅酸鹽結石幾乎不透x線,可以採用體外衝擊波碎石治療。如果停用三硅酸鎂,則保證能夠預防結石復發。正常尿硅酸鹽排泄量少於10 mg/day,但服用三硅酸鎂的患者達到500 mg/day。三硅酸鹽可由胃酸轉化為二氧化硅。硅酸鹽結石射線可透,但具有釘狀外觀。治療是停止與硅酸鹽有關的治療。大量服用諸如麻黃鹼或愈創甘油醚等OTC咳嗽藥的個體具有發生這些藥物代謝派生的結石的風險(Assimos, 1999)。很多此類患者具有藥物和酒精依賴性及很重服藥過量的傾向。這種結石在常規X線攝影下是透射線。

六、 非離子型水溶性造影劑 

代表藥物有:普羅碘胺、碘海醇、碘帕醇等。2006年吳宇欣等〔11〕報道碘海醇引發腎結石1例:患者,男,65歲,行加強CT掃描靜脈注射碘海醇4h後突然出現腹痛伴腰痛,超聲顯示右腎可見0.5 cm×0.5 cm強回聲光團,後方伴聲影。臨床診斷:腎結石,給予解痙、止痛、利尿治療後,于第2 d尿中排出小砂石。建議該類藥應慎用於腎功能不全患者。

七、瀉藥

瀉藥與尿酸銨結石的形成的關,尿酸銨結石常見於持續腹瀉的患者,也與濫用瀉藥明顯有關。這些結石形成時,尿銨和尿尿酸兩者都必須是過飽和的。銨是由近曲小管分泌,作為排出固定酸的一種方式。過量銨離子形成見於饑餓、脫水、攝取酸性食物及毒素等。尿酸溶解度取決於尿pH:pH低於尿酸pKa時,尿酸處於未解離狀態;當pH升高時,單氫(monohydrogen)尿酸形式的比例將增加。大多數人的尿中,該離子以尿酸鈉形式存在,但是如果該離子過量存在,其也可與銨結合。慢性腹瀉患者常常有低尿量和酸性尿。對尿酸銨結石患者研究發現,尿中尿酸銨明顯過飽和。尿酸銨結石屬於透X線結石。儘管常與純尿酸結石混淆,但在鹼化尿液時,尿酸銨結石不能溶解。Dick等研究發現,停用瀉藥可以糾正尿液異常,其中1例患者,在大量飲水及停用瀉藥18個月後,1枚12mm的結石消失。在無腸道疾病及尿路感染的尿酸銨結石患者,應該懷疑濫用瀉藥。 

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