聚焦肺癌寡轉移,系統用藥如何配合局部治療打贏這場仗?

寡轉移是Hellman和Weichselbaum于1995年提出的概念,指介於局限期與廣泛性轉移之間的過渡狀態[1]。

來源:醫學界腫瘤頻道 寡轉移是Hellman和Weichselbaum于1995年提出的概念,指介於局限期與廣泛性轉移之間的過渡狀態[1]。寡轉移的提出為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者帶來了新的希望及挑戰,關於肺癌寡轉移治療的探索也從未停歇。 

何定義肺癌寡轉移? 寡轉移強調局限性的腫瘤負荷,近似于孤立性轉移但又有所不同,轉移瘤的數目或轉移的器官可為多個。關於NSCLC寡轉移的定義,至今仍存在一定的爭議,但一般認為至多5個轉移瘤,至多3個受累器官。與此同時,肺癌寡轉移具有高度異質性:部分患者初診時即為IV期,常伴有單個或多個轉移部位;一些患者在復發時出現寡轉移;還有一些患者接受治療進展後出現寡轉移。 目前肺癌寡轉移研究的常見部位包括腦和腎上腺,其次為骨,其他部位轉移較為少見,多為個案報道。對於肺癌的寡轉移治療,綜合治療始終佔據著不可替代的地位。局部治療以及化療、靶向治療、免疫治療等,均是綜合治療的一部分。 局部消融治療(LAT)聯合系統治療是應對肺癌寡轉移較為常用的一種治療方式,其目的包括管理症狀轉移或推遲症狀發作,減少大量腫瘤沉積物消積,推遲進展或死亡以及治愈(尤其是腦轉移)。但目前為止,仍存在問題亟待解決,譬如如何選擇有效的系統治療方式?目前尚沒有隨機試驗對不同的治療方式進行對比,每種治療方式都有其優勢。本文列舉了目前較為常見的幾種聯合治療方式。

01

LAT聯合標準姑息治療

SABR-COMET研究[2]是一項前瞻性II期臨床試驗,共納入99例不同類型的寡轉移實體瘤(1-5個轉移部位)患者,其中18例為肺癌。患者隨機分組接受立體定向放射治療(SABR)+標準系統姑息治療或單獨系統姑息治療(對照組)。對照組 vs. SABR+標準系統姑息治療的5年總生存(OS)率分別為18% vs. 42%(P=0.006)(圖1)。 45041634859261382 圖1. 單獨系統姑息治療 vs. SABR+系統姑息治療的OS 對照組中的33例患者中有3例(9%)發生點2級不良事件,SABR組的66例患者中有19例(29%)發生點2級不良事件(P=0.026),絕對增加了20% (95% CI 5-34)。SABR組66例患者中有3例(4.5%)發生治療相關死亡,而對照組未發生治療相關死亡。

02

LAT聯合靶向治療

SINDAS研究[3-5]在中國不同省份的5個中心進行。納入病理證實為腺癌、基因測序證實為EGFR突變(EGFRm)、IV期、伴5個或更少轉移性病灶、ECOG 點2、未經系統治療、隨機分組前無腦部疾病的患者。患者隨機分組接受一線酪氨酸激酶抑製劑(TKI)單藥治療或在TKI治療的同時對所有疾病部位進行預先立體定向放射治療。主要終點是無進展生存期(PFS),次要終點是OS。 2016年1月至2019年間,共納入133例患者,其中65(48.8%)例患者患者接受標準TKI治療,68(51.1%)例患者接受SABR聯合TKI治療。中位隨訪時間為19.6個月(IQR 9.4-41.0),單獨TKI組 vs. SABR+TKI組的中位PFS分別為12.5個月 vs. 20.2個月(HR=0.62,P<0.001)。單獨TKI組 vs. SABR+TKI組的中位OS分別為17.4個月 vs. 25.5個月(HR=0.68,P<0.001)(圖2)。 91941634859261793 圖2. 單獨TKI組 vs. SABR+TKI組的PFS(左)和OS(右) 單獨TKI組 vs. SABR+TKI組的不良反應發生情況相似,未發生治療相關5級不良事件或死亡。3/4級伴或未伴放療不良事件包括肺炎(7.3% vs. 2.9%,P>0.05)和食管炎(4.4% vs. 3.0%,P>0.05)。

03

LAT聯合免疫治療

研究發現,放射治療(RT)可導致免疫原性細胞死亡和放射後腫瘤細胞釋放腫瘤抗原。這些新抗原被抗原遞呈細胞(APCs)提呈,如樹突狀細胞(DCs)和巨噬細胞。APCs與腫瘤抗原相互作用,然後遷移到淋巴結,將抗原遞交給T細胞,這個過程由MHC途徑和其他共刺激信號(如CD80和CD28)介導。T細胞(尤其是CD8+ T細胞)被多種信號活化後,被激活並開始增殖。因此,活化的效應T細胞離開淋巴結,進入腫瘤,包括原發腫瘤和非放療腫瘤轉移部位,發揮其殺傷腫瘤細胞的作用。然而,細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)與CD80/86競爭結合,抑制T細胞的激活。T細胞活化後,T細胞表面表達的程式性細胞死亡受體1(PD-1)主要與程式性死亡配體1 (PD-L1)結合,抑制免疫應答。CTLA-1、PD-1和PD-L1免疫檢查點阻斷可增強RT的抗腫瘤免疫能力[6](圖3)。 63031634859262161 圖3. 放療遠端效應機製圖 PEMBRO-RT[7]是一項隨機、Ⅱ期、多中心研究,共計納入92例晚期NSCLC患者(不考慮患者PD-L1狀態)。患者在放療(8Gy,分3次)後接受帕博利珠單抗(200mg/kg,q3w)治療(實驗組)或單獨接受帕博利珠單抗治療(對照組),直至出現放射學進展、不可接受的毒副作用或經研究者決定停止治療。 研究結果顯示,12周時,對照組 vs. 實驗組的客觀緩解率(ORR)分別為18% vs. 36% (P =0.07);PFS分別為1.9個月(95%CI 1.7-6.9個月) vs. 6.6月(95%CI 4.0-14.6個月)(HR,0.71;95%CI 0.42-1.18;P =0.19);OS分別為7.6個月(95%CI 6.0-13.9個月) vs. 15.9個月(95%CI 7.1個月-NR)(HR,0.66;95%CI 0.37-1.18;P=0.16)(圖4)。 40641634859262586 89311634859262774 圖4. 實驗組 vs. 對照組的PFS(上)和OS(下) 亞組分析顯示PD-L1陰性腫瘤患者增加放療獲益最大(圖5)。實驗組中未觀察到治療相關毒副作用的增加。 68451634859263008

圖5. 亞組分析結果 隨著對肺癌寡轉移研究的不斷深入,相信在不久的將來,系統治療一定能夠為肺癌寡轉移患者帶來更多獲益。 

參考資料:   [1]. Hellman S, Weichsebaum RR. Oligometastases [J]. J Clin Oncol, 1995,13(1): 8-10.   [2]. Palma J Clin Oncol 2020   [3]. Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Griffioen G, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Moore K, Currie S, Bauman GS, Warner A, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy vs standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet 2019; 393: 2051-2058   [4]. Wang X, Zeng M. First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). JCO 2020; 38: 9508   [5]. Wang X-S. Proc ASCO 2020 Abstract. 9508.   [6]. Liu. J Hematol Oncol 2018 11(1): 104   [7]. Theelen W. JAMA Oncol 2019; 5(9): 1276-1282  

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此次《徵求意見稿》首次將「兒童藥品目錄」納入其中;評價單位,也從舊版的科研機構、醫藥企業、社會團體等變為「醫療衛生機構」。按照國家要求,三級公立醫院基藥配備品種數量佔比原則上不低於60%,很多醫院完成困難。「如果新版目錄有可能適度擴大,對醫院完成考核任務有益。」

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