綜述 | NAT REV MICROBIOL:優化抗菌劑的使用:挑戰、進展和機遇(下)

最佳的抗菌劑劑量提供足夠的藥物,以實現臨床反應,同時最大限度地減少毒性和耐藥性的發展。




編譯:微科盟大頭蝦,編輯:微科盟茗溪、江舜堯。

微科盟原創微文,歡迎轉發轉載,轉載須註明來源《微生態》公眾號

導讀
 
最佳的抗菌劑劑量提供足夠的藥物,以實現臨床反應,同時最大限度地減少毒性和耐藥性的發展。例如,由於並發癥或其他藥物,藥代動力學(pharmacokinetics)可能有相當大的差異,這影響了抗菌劑藥效學(antimicrobial pharmacodynamics),從而影響治療的成功。雖然目前的抗菌劑劑量優化方法解決了固定的可變性,但需要更好的方法來監測和快速調整抗菌劑劑量,以了解個體內部和個體之間發生的剩餘可變性並對其作出反應。
 
本綜述回顧了目前廣泛實施抗菌劑劑量優化所面臨的挑戰,並提出了新的解決方案,包括基於生物傳感系統,實時治療性藥物監測,電腦控制和閉環控制系統。精確的抗菌劑劑量有望改善患者預後,對抗菌劑管理和耐藥性的預防非常重要
 

 

論文ID


 

名:Optimizing antimicrobial use: challenges, advances and opportunities

優化抗菌劑的使用:挑戰、進展和機遇

期刊Nature Reviews Microbiology

IF:60.633

發表時間:2021.6.22

通訊作者:Alison H. Holmes

通訊作者單位:英國倫敦帝國理工學院


綜述目錄


1 背景知識  
2 劑量優化的重要性  

2.1 藥代動力學的變化

2.2 藥效學變化

2.3 合併症和復方用藥

2.4 次優劑量的影響

3 當前的方法和障礙  
4 技術解決方案  

4.1 生物感測器在藥物監測中的作用

4.2 實時藥物監測

4.3 閉環控制

4.4 人工智慧和決策支援系統

5 結論  
附錄:名詞解釋  


主要內容


3 當前的方法和障礙

目前有幾種優化抗菌劑劑量的方法正在使用(表2)。一種常見的方法是藥代動力學劑量列線圖(nomogram),它是根據相關藥物的藥代動力學模型開發的。列線圖描述了協變數(如體重)對達到藥物暴露目標(如濃度)的影響。例如,一項研究報道了一種劑量譜圖的發展,用於指導腎功能變化患者持續輸注美羅培南的劑量。使用列線圖成功地實現了最佳藥代動力學藥效學靶點(設置為8 mghl-1,為MIC中斷點的4倍)。而目前已開發並應用了各種抗菌劑的劑量列線圖,包括β-內酰胺類、糖肽類以及連續和間歇給藥的氨基糖苷類藥物。列線圖的好處在於其簡單,可以與常規TDM結合,並且作為一種將人群藥代動力學模型確定的重要變數轉化為臨床實踐的簡單方法。但是,列線圖使用種群水準估計,基於單變數進行劑量優化,其所依賴的協變數(如體重或身高)在實際中並不總是準確的,也不能解釋剩餘的可變性。因此,列線圖並不能提供真正個性化的劑量優化方法。

對於抗菌劑的個體化劑量調整,我們依賴於監測使用TDM的單個患者的抗菌劑濃度的能力。TDM通常包括在給藥(低谷濃度,a trough concentration)之前採集一個時間點的血漿樣本,濃度低谷可以指導隨後的劑量。對於萬古黴素,在急性護理中,常規TDM常用於劑量優化。設定低谷藥濃度的劑量範圍(10-15 mg l-1或15-20 mg l-1),然後根據達到的水準是否高於或低於定義的指標範圍,進行±500 mg的劑量調整。這種劑量調整方法旨在確保萬古黴素達到AUC:MIC靶點的同時避免導致腎毒性的可能性。

目前的TDM方法在臨床實踐中有幾個障礙(圖2)。障礙包括確保藥物劑量和採樣時間的準確記錄,對採樣或凍融後藥物降解的擔憂,要求有可用於進行藥物監測的驗證分析,可能需要測量非結合血漿藥物,由於實驗室設施不在場而導致返回結果的延遲,以及當個體內藥代動力學存在相當大的差異時,難以解釋延遲的結果。此外,在實施TDM時,劑量調整通常是通過向上或向下四捨五入(例如,增加500 mg),這意味著不能提供真正的個性化治療。單時間點低谷濃度(Single time-point trough concentrations)是一種有用的臨床測量方法,但可能並不總是與更密切的藥物暴露指標相關,比如AUC。在配藥軟體的支援下,使用藥代動力學-藥物動力學靶點引導給藥有助於減少腎毒性,縮短治療時間,並有助於改善使用常規TDM或AUC靶向治療的患者的TDM。先進的TDM,包括AUC靶向方法,需要在給藥間隔期間採集多個血漿樣本(點2個樣本),經常得到已在其他地方廣泛審查的劑量優化軟體的支援。常用的方法包括貝葉斯預測,它使用個體患者數據和模型導出的群體先驗概率來估計個體藥代動力學參數,隨後使用這些單獨的參數來確定劑量調整,以確保達到最佳的藥代動力學指標。而為了支援先進的TDM,近患者質譜和較新的光學傳感技術,如表面增強拉曼光譜,已被用於改善樣品分析的週轉期。

儘管貝葉斯預測(Bayesian forecasting)和先進的TDM有待開發的好處,但也有許多挑戰和潛在的限制。軟體可能很難使用或需要專業的技術/技能來説明。在劑量優化軟體中使用的許多人群藥代動力學模型都是基於小的目標人群開發的,尚未對大的、多樣化的群體進行驗證。最後,儘管劑量優化軟體為單個抗菌劑提供了建議,但它往往沒有考慮到藥物相互作用、患者共病和聯合治療。更廣泛採用抗菌劑優化的另一個挑戰是,未能將優化策略納入監管部門對現有和新的抗菌劑的審批和許可。儘管有證據表明,當應用劑量優化時,效果更好、毒性和潛在的耐藥性出現更少,但劑量調整的爭議依然在於沒有提交給監管官方部門。因此,大多數劑量調整都是未經許可的。對於已經獲得許可的藥物,人們幾乎沒有興趣尋求新的授權和批准。對於正在獲得許可的新藥,仍然需要就應對這一挑戰的框架達成協定。


表2 抗菌劑優化方法。


圖2 實施抗菌劑治療性藥物監測的障礙。治療性藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)的過程以及目前在臨床實踐中更廣泛實施和採用的障礙。TDM是一個複雜的過程,需要適當的採樣時間,將樣本運送到實驗室,處理,然後使用高效液相色譜等方法進行分析。然後必須報告分析結果,由臨床醫生審查並在臨床環境中進行解釋。目前,劑量調整通常是根據人口一級的數據進行的,這意味著沒有進行真正個性化的劑量調整。該過程中的每一步都可能阻礙TDM在臨床實踐中的廣泛實施。主要的障礙包括商業上可獲得的抗菌劑檢測方法很少,無法對非結合抗菌劑的濃度進行常規分析,報告結果的延誤削弱了其臨床用途,以及缺乏解釋結果的專業知識。


4 技術解決方案

4.1 生物感測器在藥物監測中的作用

應用生物感測器技術支援TDM的發展,從而劑量優化,為解決實施中的一些障礙提供可能的解決方案。生物感測器提供了一種檢測和定量底物或分析物的方法,這通常在原位或體外使用最小程度預處理的生物液體連續發生。生物感測器因其在醫藥、農業和環境方面的應用而受到廣泛的評價。它們通常可以小型化,促進攜帶型、易於使用的即時護理設備的發展,不需要昂貴的分析機械、實驗室或技術能力來操作。這意味著生物感測器可以作為護理點、單時間點分析或用於促進實時抗菌劑監測的設備的一部分來支援TDM。

電化學生物感測器(Electrochemical biosensors)將生物反應轉化為可量化和可處理的信號,可應用於多種樣品,包括體液、細胞、食品和環境材料。分子識別的方法各不相同,但根據識別分子與底物相互作用的性質可分為2大類:由酶反應驅動的生物催化感測器(biocatalytic sensors),以及利用適體或抗體傳感的生物親和感測器(bio-affinity sensors),涉及受體和底物的結合。同時,電化學生物感測器也可通過使用核酸適配體、抗體連接和基於酶的分子識別方法來檢測環境、農業和人類中的抗菌劑。基於適配體的生物感測器的發展是生物感測器技術的一個重要進展。適配體是對目標分子具有高度特異性的核酸序列。基於核酸適配體的生物感測器(Aptamer-based biosensors)通過一個被稱為配體指數富集系統進化(systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX)的體外選擇過程來監測抗菌劑,目前已經被廣泛地應用於各種藥物,還得到了廣泛的評價。它們對檢測皮摩爾範圍內的分子具有很高的靈敏度。當靶點結合時,適配體的結構發生構象變化(圖3),這可以通過連接信號分子(例如亞甲基藍)到適配體上檢測到。當底物與適配體結合時,會發生構象變化,導致感測器界面氧化還原速率的變化(氧化還原反應,redox reaction)。


圖3 基於適配體的抗菌檢測。有幾種不同的方法可以用於檢測生物感測器中的抗菌劑。a |例如,與結合靶點的抗生素導致RNA適配體結構的構象變化。b |如果適配體一端固定在電極上,另一端用信號分子(如亞甲基藍)標記,這種構象變化可以作為跨越電極的信號變化進行檢測。c |信號的變化量可以被校準為藥物濃度,隨著抗生素濃度的增加(納摩爾)導致電極電流的非線性增加。


4.2 實時藥物監測

實時監測有助於響應殘留抗菌劑動力學變化,並促進優化給藥。實時抗菌檢測要求感測器設備直接在體內使用,這揭示了一系列的技術挑戰。這些挑戰與定點護理、快速診斷測試的發展相比是巨大的。雖然感測器植入的挑戰是廣泛的,許多來自於異物對感測器的反應。克服所有這些挑戰沒有“靈丹妙藥
(magic bullet)
”,但是關於材料選擇、電極材料和吸附生物膜的表徵等問題的知識正在不斷增加。最近有幾篇評論研究了這些挑戰和潛在的技術解決方案。儘管生物感測器在體內的測量無疑是困難的,但我們應注意目前的技術沒有一種是完全非侵入性的。例如,一些被描述為非侵入性生物檢測方法的熒光指標可以作為藥物抑制Na+/K+-ATP酶。在體內使用生物感測器會使感測器暴露于污染和生物污垢、電氣干擾和機械偽物,以及患者對設備的潛在低接受度。連續或幾乎連續的樣品製備可以提供重要的生物學或臨床資訊,如最近顯示的促黃體激素振蕩
(luteinizing hormone oscillations)
,生物感測器可以提供經濟上可行的途徑獲得相關數據。
對於抗菌劑監測,目前正在探索幾種方法,其中
2
種最先進的方法是直接在血液中進行侵入性監測和通過可穿戴感測器進行微創性檢測,如基於微針的技術。
在清醒的大鼠中,將基於核酸適配體的生物感測器插入中心靜脈系統,解釋了侵入式監測氨基糖苷濃度的概念。感測器提供了快速,實時監測一種氨基糖苷類抗生素——卡那黴素,具有高靈敏度和特異性。同時,學者也報道了血液生物污染的挑戰,需要開發一種保護感測器的過濾器。中心靜脈抗生素生物傳感
(central venous antibiotic biosensing)
還存在其他必須考慮的潛在限制,包括需要插入中心靜脈導管,這將限制該設備在重症監護中的使用。實時抗菌劑監測的另一種方法是基於微針的可穿戴技術(圖4)。由於異物反應是大多數體內測量問題的原因,將其植入皮膚,反應性較低,展現了重要的優勢。
間質液
(Interstitial fluid,ISF)
在小分子和大量大肽和蛋白質方面與血漿成分相似,但白蛋白(感測器失效的一個重要原因)佔血漿濃度的
25%
。血管的缺失進一步減少了感測器污染,降低了並發癥的風險,如感染或出血,並提高了患者的可接受性。這類技術有潛力克服抗微生物
TDM
的許多障礙
(圖2)。
在人類中,固體微針陣列生物感測器(solid microneedle array biosensors)可為酶檢測盤尼西林提供準確的ISF盤尼西林濃度實時測量。不僅在ISF中測量繞過了中心靜脈通路所帶來的挑戰,還將該技術應用於一系列臨床場景,包括門診和兒科。然而,這項技術的潛在局限性包括感測器被β-內酰胺酶抑製劑抑制,以及需要更廣泛的表徵不同室的ISF藥代動力學,而不包括目前可以測量的。將實時藥物監測與抗菌劑給藥的自動控制(閉環控制)連接起來,開闢了一系列潛在的臨床應用,包括支援更廣泛地使用持續輸液,以及有能力個體化抗菌劑的時間和交付,以獲得理想的藥代動力學-藥效學指標。此外,雖然目前的酶感測器需要單獨校準,但微針可以作為多種替代技術的基礎,包括核酸適配體,這為許多無校準方法,如方波伏安法(square wave voltammetry)或計時安培法(chronoamperometry)的使用奠定了基礎。隨著這些技術的發展和進一步的臨床證據的生成,許多潛在的監管和財務障礙仍有待解決。首先,必須定義劑量優化的最佳藥代動力學-藥效學指標,包括將耐藥性的出現納入可接受的靶點。其次,臨床試驗數據必須包括療效和經濟效益。最後,這些技術的實施和許可必須與其預期的抗菌靶點直接相關,這將需要行業和監管當局的支援,並證明延長其旨在優化的抗菌療法的使用帶來的經濟效益。


圖4 基於微針的生物感測器用於人體藥物實時監測。a |生物感測器含有附著在底座上的微針。b |微針穿透表皮進入皮膚的組織液(ISF)。這種方法有許多優點,包括與血清相比,白蛋白濃度降低(這有助於感測器的生物污染),在這一皮膚層沒有血管和神經末梢。c |一個健康志願者在注射500mg盤尼西林V. 後,血清中未結合盤尼西林濃度(綠色)和相應的ISF盤尼西林濃度(紅色)的比較。該志願者還佩戴了一個微針生物感測器,其原始實時輸出(毫伏)顯示為淡藍色。然後,測量可以平滑(深藍色的破折號),以消除來自讀出的噪音。然後可以將微針數據與ISF藥物濃度進行校正,結果顯示出良好的相關性。a部分轉載自參考文獻,CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/ BY /4.0/)。


4.3 閉環控制

閉環控制系統廣泛應用於臨床,包括通過自動胰島素輸送來控制糖尿病患者的血糖、手術期間麻醉的控制和頑固性癲癇的治療。與閉環控制系統相連接的連續生物傳感有潛力提供真正個性化的抗菌治療。自動給藥的閉環系統(圖5)基於反饋原理工作,將靶標信號(如靶標藥物濃度或藥代動力學-藥效學靶標)與實時測量(如通過生物傳感確定)進行比較。這2個讀數之間的差值用於産生糾正控制行動(例如,增加或減少從輸液泵輸送藥物的速率),以減少當前測量值與目標值之間的差值。截至目前,已有3種閉環控制技術成功應用於自動給藥的閉環控制技術,並可能在自動連續抗菌治療中發揮作用,分別是:比例-積分-微分(PID)控制,模型預測控制(MPC)和強化學習。如果反饋或控制行動是間歇給藥(例如,每6小時一次),那另一種類型的控制技術(迭代學習控制,重復控制和批次控制)可能被應用。PID控制器是目前工業應用中最流行的控制器,由於其簡單的實現和有效性,經常受到青睞。PID控制已經在二氧化硅和清醒的大鼠中被證明能夠在預先確定的濃度下,以一個較短的時間給藥。

與PID控制相比,MPC具有內置的預測能力並基於模型的性質,這意味著它可以預測藥物傳遞的變化對未來指標達成的影響,並對其採取行動。這一特性在處理生物標記物和藥物傳遞的延遲時非常有用。此外,MPC可以處理多個輸入和輸出變數(例如,感知多個分子和傳遞多個抗生素),處理約束(例如,藥物輸注約束),並比PID控制等傳統方法更好地處理系統動力學的潛在非線性。MPC是目前糖尿病患者胰島素自動輸送的首選方法之一,已上市。強化學習的人工智慧(artificial intelligence)技術與它的環境依次交互,正確的表現會得到獎勵,不正確的表現會得到懲罰。強化學習在獎勵和懲罰有較大延遲且難以獲得被控制系統的可靠模型的控制系統中特別有用,目前已經應用於不同醫療保健環境中的藥物傳遞,如癌症治療劑量和糖尿病血糖控制。迭代學習控制(Iterative learning control)、重復控制(repetitive control)和批次控制(run-to-run control)在化學和半導體工業中的自動化批量生産等重復過程式控制制中具有重要作用。在醫學上,這些技術已成功應用於糖尿病患者的胰島素輸送。雖然它們在抗菌藥物給藥方面的應用仍處於概念驗證階段,但其支援間歇給藥的巨大潛力也是不容忽視的,包括使用傳統TDM或基於連續或間歇生物感測器的傳感的口服抗菌劑。在精確給藥的情況下,這些技術試圖通過根據過去劑量觀察藥物暴露的偏差調整劑量來促進藥代動力學-藥效學指標的達成。在許多情況下,最佳的藥代動力學藥效學指標和目標值仍然需要探索和表徵。


圖5 閉環控制自動化,精確的藥物輸送。自動化、精確的藥物輸送可以通過一個閉環控制系統來實現,該系統包含一個生物感測器、一個反饋控制器和一個給病人輸送藥物的輸注泵。生物感測器提供患者體內藥物濃度的實時測量,然後與預定義的目標(設定值)進行比較,産生一個錯誤信號,並將其反饋給反饋控制器。反饋控制器計算糾正動作以減少誤差信號,並向輸液泵發送驅動信號,輸液泵將相應的藥物劑量傳遞給患者。


4.4 人工智慧和決策支援系統

迄今為止,優化抗菌劑方案的決策支援主要集中于貝葉斯預測的實現和包含傳統劑量優化軟體的移動應用程式。為了促進更廣泛地採用優化療法,未來的方法必須注重與其他方面,如診斷、電子健康記錄和監測系統的更密切的整合和連通性。隨著人工智慧的發展,互聯數據可能被迅速用於支援個性化治療的實時決策。人工智慧已被應用於糖尿病患者胰島素輸送的優化,而閉環控制技術,如強化學習,已被證明支援個性化治療。未來的工作必須探索如何將優化抗菌劑劑量的新工具與更廣泛的抗菌劑治療決策支援聯繫起來,這需要與電子健康記錄和精確抗菌劑治療決策支援的其他方面相結合,整合將增加採用和在抗菌劑管理的不同方面提供個性化的決策支援。例如,支援個性化抗菌劑選擇的人工智慧系統已經開發出來,將單個藥物的劑量優化包納入其中。優化抗菌劑劑量的一個主要問題是,單個機構和網路産生的數據是否可用於推測更廣泛的人群的建議劑量。由於實踐和報告的變化很大,需要改進此類數據的管理和分析。人工智慧可以為這一問題提供一種解決辦法,例如,通過分析在某一地區沒有TDM和生物傳感技術或缺乏有關人口的數據時,是否可以將匯集的人口數據應用於個體化劑量。通過在大型人工管理數據集中匯集個體的數據,可以推斷出在未來可能為該群體中的個體提供最佳治療策略。


結論


優化的抗菌藥物劑量可能改善患者的預後,包括減少藥物相關毒性,並幫助在面對耐藥性時保持抗菌療效。隨著耐藥性和複雜感染在共病患者中的發生率不斷上升,包括實時生物傳感、閉環控制和人工智慧驅動的決策支援工具在內的最先進技術有可能解決當前的障礙,並支援更廣泛地實施精確的抗菌藥物給藥。這種技術産生的數據可能進一步支援最佳治療建議的確定,即使在應用這種技術仍然具有挑戰性的領域。今後的工作必須重點解決目前在實施優化抗菌藥物使用方面存在的障礙,並支援加強與抗菌藥物處方領域其他發展的互聯互通。


附名詞解釋
Antimicrobial resistance:對曾經對細菌、真菌或其他微生物有效的抗菌藥物産生耐藥性的發展過程。
Antimicrobial stewardship:一種優化抗菌劑使用以確保最佳治療結果的方法,同時最大限度地減少治療對個人(毒性)和更廣泛的人群(抗菌藥物耐藥性)的有害後果。
Pharmacokinetics:藥物進出人體的運動情況(身體對藥物的反應)。藥代動力學可以用濃度隨時間的變化來描述。
Pharmacodynamics:藥物濃度和觀察到的效果(藥物對身體的作用)之間的關係。
Nomogram:一種表示三個或三個以上變數之間關係的圖表,設計成可以估計一個變數,例如,在測量值處畫一條與其他變數相交的直線。
Biofilm:細胞相互粘附或表面的微生物的集合。貼壁細胞由聚合物質的細胞外基質保護。
Hetero-resistance:對一種抗菌劑産生的耐藥性,發生在其他敏感微生物種群的一個子集。
Therapeutic index:藥物安全性的相對度量。定義為引起毒性的藥物量和導致治療效果的藥物量之間的比率。因此,低治療指數(低比率)在治療成功和毒性之間的距離很近。
Volume of distribution:在血漿中觀察到的濃度下,所需要的包含給藥總量的理論體積。
Minimum inhibitory concentration(MIC):在體外防止細菌可見生長所需的最低抑菌濃度,測量是在標準條件下進行的。
C-reactive protein(CRP):一種由肝臟産生的急性反應蛋白對炎症(包括感染引起的) 的反應。
Galactomannan:某些真菌(如曲霉 Aspergillus spp)細胞壁中的多糖成分。
Breakpoints:選擇的抗菌劑濃度(毫克/升),根據最低抑菌濃度來確定生物體是敏感還是耐藥。根據患者體內可能達到的最高藥物濃度來定義。
Area under the concentration time curve(AUC):藥物濃度-時間曲線下的總積分面積。
EC
50
:産生半最大反應的藥物濃度。
Bayesian posterior estimate:利用先驗假設和似然函數推導出一個值(例如某一時刻的藥物濃度)的估計,形成觀察數據的統計模型。
Aptamer:被選擇與特定靶分子結合的寡核苷酸或肽分子。
Square wave voltammetry:一種電化學技術,是一種線性電位掃描伏安法,將方波和階梯電位結合應用於固定電極上。
Chronoamperometry:一種測量電極電位的電化學技術。電勢的躍變産生的電流可以被監測為時間的函數。
Artificial intelligence:電腦系統的理論和發展,可以執行通常需要人類智慧的任務。



政策

新版基藥目錄呼之欲出!醫院「精打細算」,村醫無藥可用紛紛轉行

此次《徵求意見稿》首次將「兒童藥品目錄」納入其中;評價單位,也從舊版的科研機構、醫藥企業、社會團體等變為「醫療衛生機構」。按照國家要求,三級公立醫院基藥配備品種數量佔比原則上不低於60%,很多醫院完成困難。「如果新版目錄有可能適度擴大,對醫院完成考核任務有益。」

  1. 新版基藥目錄呼之欲出!醫院「精打細算」,村醫無藥可用紛紛轉行
  2. 再婚可生三孩 增設10天“父母育兒假”!廣東修改計生條例
  3. 時隔18年!2021年版“醫療廢物分類目錄”印發
  4. “十四五”上海將強化科技支撐中醫藥産業發展(附文件)
  5. 國家醫保局:2025年底DRG/DIP支付方式基本實現全覆蓋
      中國網是國務院新聞辦公室領導,中國外文出版發行事業局管理的國家重點新聞網站。本網通過10個語種11個文版,24小時對外發佈資訊,是中國進行國際傳播、資訊交流的重要窗口。

      凡本網註明“來源:中國網”的所有作品,均為中國網際網路新聞中心合法擁有版權或有權使用的作品,未經本網授權不得轉載、摘編或利用其他方式使用上述作品。

電話:0086-10-88828000

傳真:0086-10-88828231

媒體合作:0086-10-88828175

品牌活動合作:0086-10-88828063

廣告合作:0086-10-88825964