2021年全球ADC在研藥物管線:靶點匯總分析

ADC在研靶點分析解讀

抗體藥物偶聯物又被稱為ADC藥物,其概念的提出最早可以追溯到100年以前,伴隨抗體技術和蛋白質重組工程的進步,越來越多的ADC藥物進入臨床試驗甚至上市。ADC藥物的設計思路是將抗體與細胞毒藥物進行偶聯,從而同時發揮抗體高特異性與細胞毒小分子的高毒性,利用抗體-抗原的高度靶向結合將藥物輸送至腫瘤部位,將細胞毒藥物強大的細胞殺傷能力集中于腫瘤細胞,降低正常組織的毒副作用。ADC藥物由單克隆抗體、偶聯鏈(linker)和細胞毒性小分子藥物三部分組成。小分子藥物通過偶聯鏈連接至單抗,ADC藥物依靠單抗對腫瘤細胞相關抗原的特異性和靶向性達到腫瘤細胞,並通過內吞作用進入細胞,偶聯鏈在細胞內低PH值或溶酶體蛋白作用下斷裂,釋放出細胞毒藥物。ADC藥物的出現無疑不填補了抗體藥物和傳統化療藥物之間的空白,進而提高了藥物的特異性並改善了治療窗口。

當然,全球各大藥企也察覺到了這個龐大的市場缺口,根據不完全統計目前全球共有156款ADC藥物處於臨床研發階段,其中,11款處於臨床III期階段,多數處於臨床I期階段。由於我國ADC藥物研發起步相對較晚,目前共有38款ADC藥物,多數仍然處於臨床I期和臨床前階段。

ADC在研藥物管線的主流靶點選擇

ADC藥物目前主要應用於腫瘤領域,因此要求抗原靶點能夠在腫瘤細胞高表達,而在正常組織中低表達或者不表達,或僅在特定組織類型中有表達,此標準已足夠嚴格導致很難找到好的靶點,因此在選擇靶點時,還需要綜合其他因素,包括表達該抗原的細胞類型、細胞所處的週期狀態(如分裂期或靜止期)、靶點的表達水準、以及靶點可及性等;其次,目標抗原應該存在於細胞表面,以便迴圈的mAb可進入。同時抗原靶點應具有一定的內吞能力,觸發ADC-抗原複合物轉運到細胞內。而腫瘤細胞表面抗原數量通常有限,抗原-抗體複合物的內化過程通常效率低下,所以,靶點的選擇具有一定挑戰性。

目前已上市的ADC藥物中,CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個靶點的適應症為血液瘤;HER2、Nectin-4、Trop-2這3個靶點的適應症為實體瘤。關於靶點的可及性,實體瘤相對於血液腫瘤而言,具有更高的阻礙性。實體瘤的微環境等因素導致藥物難以滲透,就這一層面而言,血液腫瘤的可及性更好,這也是為什麼ADC藥物會先在血液腫瘤領域取得突破的關鍵因素所在。

在研靶點渴望突破經典

從靶點來看,目前部分靶點賽道已經較為擁擠,産品剛上市就將面臨較為殘酷的競爭格局。自2020年起,ADC藥物呈現就出資本競逐的局面,截至2021年3月,全球已有十款ADC藥物獲批上市,從藥融雲數據庫中可以查看到Kadcyla和Adcetris均于2020年在我國獲批上市,從研發角度來説,大多數ADC藥物在研靶點主要集中在HER2和TROP2,其中,HER2賽道最為擁擠,在國內目前共有13款産品,佔國內ADC管線約34%,而T-DM1的先發優勢和DS-8201的優異數據則進一步加劇了藥物上市後的風險,扎堆適應症“跟跑”的價值開始變得十分有限。

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由於傳統ADC靶點賽道日趨擁擠,部分ADC研發企業開始逐步探索創新靶點,而且該類靶點賽道尚未形成明顯競爭格局,所以仍然有較大的發展潛力,目前除了HER2等經典的靶點之外,在藥融雲全球數據庫中可以看到,由Seagen和Genmab聯合開發的組織因子抗體藥物Tisotumab vedotin,應用於子宮頸癌已經進入三期(NCT04697628)、實體瘤2期(NCT03485209)、卵巢癌2期;ImmunoGen研發的葉酸受體IMGN8533期臨床FORWARD I研究(NCT02631876)雖未達到主要終點,但是顯示出有效性,和FDA協商後,ImmunoGen啟動了兩項新3期臨床研究:SORAYA研究(NCT04296890)及MIRASOL 研究(NCT04209855),主要針對鉑抵抗,高表達FRα的卵巢癌患者,預計2021年底或者2022年獲得結果;LIV1也處於1/2期臨床階段,可以看到現階段葉酸受體、組織因子、LIV-1、CEACAM等新靶點也取得了積極的進展,但是與國外相比,國內藥企靶點選擇仍然較為單一,研發同質性相對較高的問題有待解決。

                                                                               藥融雲全球數據庫                                                                             藥融雲全球數據庫

其實無論是從ADC 藥物的研發層面來説還是從患者層面的臨床用藥缺口來看,各大藥企表現出的熱情高漲,很大程度上因為第三代定點偶聯技術的應用使得ADC藥物功能更加均一、穩定和有效,可以在治療上取得更好的成果,從而贏的更高的市場份額。銷售數據同樣可以看到,據藥融雲數據庫顯示,2019-2020兩年間共有6款ADC藥物獲FDA批准上市,其中較早上市的Adcetris和Kadcyla于2019年銷售額分別達10.81億美元和15.72億美元,顯然已經成為“重磅炸彈”産品,此外Polivy,Enhertu和Trodelvy也有成為重磅炸彈的潛力。

很明顯在未來ADC 藥物專利技術將成為 ADC 藥企的核心競爭力, 一個高效的ADC藥物需要綜合考慮抗體(靶點及抗體篩選優化)、小分子藥物、接頭及連接技術及其之間的有效組合。再從國內看,ADC研發起步較晚,目前仍集中于熱門靶點,是因為國內從事ADC藥物開發的企業大多由單抗等生物藥業務轉化而來,比如説:諾靈生物、啟德醫藥、多禧生物等,他們和國內大多數藥企一樣,ADC研究靶點主要集中在HER2和CD家族。整體來看其ADC藥物發展相較于國外在抗體靶點、適應症和ADC結構設計等方面均存在進一步提升空間,但是相信隨著2020年首個國産ADC藥物榮昌生物RC48申報上市,未來中國ADC藥物研發市場的發展將充滿希望,這也會給國內患者帶來更加多樣化的中國式治療方案。


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