卜鵬程/胡亮釘團隊合作發現,促癌基因NEAT1竟會抑制白血病

探究AML調控新機制,探索靶向不同類型AML的普適靶點是AML研究中亟待解決的問題。

急性髓係白血病
(AML)是髓係前體細胞中系列染色體易位和基因突變導致的,AML患者間存在極強的異質性,臨床上針對不同的AML發病機理採取不同的治療方法,仍有許多AML亞型尚無有效的靶向藥物,且已有的靶向藥物對發病機理複雜的患者療效不顯著,探究AML調控新機制,探索靶向不同類型AML的普適靶點是AML研究中亟待解決的問題。

LncRNA NEAT1是細胞核中亞細胞結構旁斑的重要組成元件,具有NEAT1_1
(3.7Kb)
和NEAT1_2
(23Kb)
兩種亞型,關於NEAT1_2的研究較多,作為旁斑的骨架,在旁斑的構建和mRNA的出核中發揮重要作用,在肝細胞肝癌、胃癌、結直腸癌和神經膠質瘤等實體瘤中均被認為是促進腫瘤細胞增殖、轉移和耐藥的促癌基因。

近日,中國科學院生物物理研究所
卜鵬程
課題組與解放軍總醫院第五醫學中心
胡亮釘
教授團隊合作,在 Advanced Science 上發表了題為:
Cytoplasmic NEAT1 Suppresses AML Stem Cell Self-Renewal and Leukemogenesis through Inactivation of Wnt Signaling
的論文。

該研究首次發現實體瘤中被認為是促癌基因的長鏈非編碼RNA
NEAT1
通過抑制急性髓係白血病
(AML)
自我更新,抑制AML的發生和發展

研究發現,定位於旁斑中的NEAT1從細胞核穿梭到細胞質中,與Wnt通路接頭蛋白DVL2和E3泛素化連接酶Trim56結合,促進DVL2降解,抑制Wnt信號通路,進而抑制AML幹細胞的自我更新。


卜鵬程課題組發現,NEAT1在AML骨髓細胞中的表達顯著低於正常骨髓細胞,且NEAT1能有效抑制FLT-ITD3、MLL-AF9和HOXA9/Meisl三種AML亞型的發展。
進一步研究發現,細胞質中的NEAT1_1通過調控Wnt信號通路,抑制AML幹細胞的自我更新、促進細胞分化。


研究分析TCGA和GEO數據庫發現,NEAT1在AML細胞中的表達顯著低於正常血液細胞,且與AML患者的復發期呈正相關,即NEAT1表達越低的患者復發期越短。為了剖析NEAT1不同亞型在AML中的表達情況,研究人員根據NEAT1_1和NEAT1_2的序列特徵,即二者具有相同的5'端和不同的3'端序列,設計併合成了分別靶向總NEAT1和只靶向NEAT1_2的檢測探針,並與胡亮釘團隊合作收集了大量的健康人群、初治和復發AML患者的骨髓樣本,檢測證實了NEAT1_1和NEAT1_2均在健康、初治和復發AML患者的骨髓細胞中的表達依次降低,且在AML幹細胞中的表達明顯低於非幹細胞。

研究團隊在RNA FISH染色中發現與NEAT1_2限制性定位於細胞核不同,部分NEAT1定位於細胞質中,且在非幹細胞中的表達顯著高於幹細胞,推測這部分定位於細胞質中的是NEAT1_1。進一步核質分離檢測證明NEAT1_1在AML細胞中發生細胞核到細胞質的轉移,且在分化的AML細胞質中累積增多。體外AML細胞中敲低NEAT1_1促進細胞成克隆和增殖,抑制細胞分化和凋亡。

研究團隊分別利用兩例初治和復發患者的AML細胞構建了PDX模型,發現無論是初治還是復發患者來源的AML細胞,敲低NEAT1_1均能促進AML細胞在骨髓、脾臟和外周血中的浸潤,顯著縮短小鼠的存活時間。

研究團隊還分別構建了FLT-ITD3、MLL-AF9和HOXA9/Meisl三種亞型的AML小鼠,發現NEAT1_1通過抑制骨髓中AML細胞自我更新和增殖,抑制AML細胞向外周組織浸潤,進而抑制AML的發展。進一步研究發現,AML幹細胞分化過程中,轉錄因子C/EBPβ表達上調和核定位蛋白NAP1L1的表達下調是調控NEAT1_1齣核的關鍵。機制研究表明,細胞質中的NEAT1_1與Wnt信號通路的接頭蛋白DVL2和E3泛素化連接酶Trim56結合,降解DVL2,抑制Wnt信號通路的激活。

NEAT1在實體瘤和AML中通過不同的作用機制,分別發揮促癌和抑癌功能

該研究發現了實體瘤中的促癌基因NEAT1在AML中具有抑癌功能,揭示了NEAT1_1齣核新機制,為AML靶向治療提供理論依據。

論文連結:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100914

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