幹細胞外泌體在皮膚病領域的應用:傷口癒合、抗衰、毛髮再生……

幹細胞外泌體在皮膚病領域的應用:傷口癒合、抗衰、毛髮再生……

近年來,幹細胞已經成為再生醫學領域中具有廣闊應用前景的一類細胞,且已經有一些幹細胞新藥獲批上市。除了幹細胞本身,源自於幹細胞的外泌體也成為了醫學界關注的熱點,為疾病的治療帶來了新思路。臨床前研究證明了幹細胞外泌體在疾病治療領域的潛力,目前有關於幹細胞外泌體治療疾病的多項臨床研究正在進行。近日,發表于《Frontiers in Cell and Developmental Biology》上的一篇綜述對幹細胞來源的外泌體在皮膚病治療中的進展進行了系統總結。

皮膚是人體最大的器官,也是我們機體抵禦外界侵害的第一道防線,各種皮膚疾病會導致其防禦功能喪失。近年來,幹細胞衍生外泌體在皮膚病治療中的應用備受關注,在創面癒合,抗皮膚衰老,頭髮再生,以及特異性皮炎等領域均可發揮功效。

圖片來自文獻[1]

1幹細胞外泌體促進皮膚傷口癒合

皮膚創傷癒合是一個複雜的、動態的過程,它涉及多個高度協調的過程,包括止血、炎症、細胞遷移和增殖等。創傷癒合中的兩大難題是如何促進創面快速生長以及防止瘢痕形成。針對這兩大難題,科學家們不斷進行探索,發現幹細胞來源的外泌體具有巨大治療潛力,其可上調生長因子的表達,促進血管生成、細胞遷移、增殖和再上皮化過程,從而加速傷口閉合。此外,其還可通過阻止成纖維細胞的分化來減少傷口中瘢痕的含量。發表于《STEM CELLS》上的一篇文章表明[2],接受間充質幹細胞外泌體注射後,促進了二度燒傷大鼠模型深部創傷後血管的重生、膠原蛋白合成和皮膚損傷修復。此外,另一項研究表明[3],外泌體還通過阻止成纖維細胞分化為肌成纖維細胞和增加轉化生長因子-β3/轉化生長因子-β1的比率,減少了小鼠切口創面瘢的大小,增加了Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原的比率。

圖片來自文獻[3]

2幹細胞外泌體抗皮膚衰老

皮膚衰老是許多愛美人士最怕面臨的問題,好在,現在逆轉皮膚衰老已經可以看到希望啦。目前,許多研究正在著手分析間充質幹細胞來源的外泌體是否可以通過防止氧化應激和光老化效應來增強皮膚年輕活力。研究發現[4]間充質幹細胞衍生外泌體在受到H2O2氧化損傷和紫外線照射小鼠體內模型中,除了減輕組織細胞對炎症和氧化的反應外,活性氧的産生、DNA損傷、鈣信號的異常和線粒體的變化也減少了。此外,幹細胞衍生的外泌體還可以通過調節膠原蛋白的産生和滲透來恢復皮膚活力的能力。

幹細胞來源外泌體在防止皮膚氧化損傷和促進年輕化方面具有重要作用,這可能會引起其在化粧品開發和應用中的潛在用途,從而拓展了應用空間。3幹細胞外泌體促進頭髮再生“年紀輕輕就禿了”,這是人們最不願看到的情況,面對越來越荒蕪的頭頂,目前唯一有效的手段就是毛囊移植,但其價格昂貴,此外,存在可供移植毛囊有限以及移植後存活率等問題。近年來,幹細胞外泌體逐漸成為禿頭治療的又一選擇,發表于《SCIENTIFIC REPORTS》的一項動物試驗[5]研究了骨髓間充質幹細胞衍生外泌體對毛髮生長的影響,結果表明接受外泌體治療後,毛囊大小和頭髮厚度顯著增加(如下圖所示)。

圖片來自文獻[5]

4幹細胞外泌體抑制黑色素瘤生長

皮膚黑色素是一種死亡率極高的惡性腫瘤,目前尚無有效治療手段。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子家族的一員,對腫瘤細胞具有選擇性作用,其可通過與腫瘤細胞表面的死亡受體4和5(DR4和DR5)相互作用誘導細胞凋亡,是一種很有前途的腫瘤治療藥物。研究發現[6],通過人為修飾可使得幹細胞外泌體中TRAIL含量顯著增加,當輸送到腫瘤所在部位時,可特異性結合腫瘤細胞表面DR4和DR5,從而發揮抗腫瘤活性。

黑色素瘤細胞表明高度表達DR5,有望成為TRAIL—外泌體治療的靶標之一。在一項動物試驗中[7],在給小鼠注射黑素瘤細胞後,TRAIL—外泌體在腫瘤出現後以單劑或多劑量注射,其顯示出早期的抗腫瘤活性,延緩了腫瘤的生長,並延長了4天的預期壽命。

圖片來自文獻[7] 

除了這些領域的應用以外,幹細胞外泌體在特應性皮炎,銀屑病等難治性皮膚病治療中同樣也顯示出一定療效,需要更進一步的研究來證實。

5小結幹細胞來源的外泌體具有免疫調節和再生特性,克服了幹細胞用於治療皮膚病的固有局限性,作為一種新的無細胞方法在該領域得到了廣泛的關注。未來需要進一步研究幹細胞外泌體治療的分子機制,以及來源、分離方法、培養條件和給藥方案等,也期待能儘早實現標準化的大規模生産。相信未來,幹細胞外泌體不僅在皮膚病領域,在其他系統疾病中也會取得更多的突破性成果。 

參考文獻:[1] Quiñones-Vico MI, Sanabria-de la Torre R, Sánchez-Díaz M, Sierra-Sánchez Á, Montero-Vílchez T, Fernández-González A, Arias-Santiago S. The Role of Exosomes Derived From Mesenchymal Stromal Cells in Dermatology. Front Cell Dev Biol. 2021 Apr 7;9:647012.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33898436/[2] Zhang B, Shi Y, Gong A, Pan Z, Shi H, Yang H, Fu H, Yan Y, Zhang X, Wang M, Zhu W, Qian H, Xu W. HucMSC Exosome-Delivered 14-3-3ζ Orchestrates Self-Control of the Wnt Response via Modulation of YAP During Cutaneous Regeneration. Stem Cells. 2016 Oct;34(10):2485-2500.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27334574/[3] Wang L, Hu L, Zhou X, Xiong Z, Zhang C, Shehada HMA, Hu B, Song J, Chen L. Exosomes secreted by human adipose mesenchymal stem cells promote scarless cutaneous repair by regulating extracellular matrix remodelling. Sci Rep. 2017 Oct 17;7(1):13321.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29042658/[4] Wang T, Jian Z, Baskys A, Yang J, Li J, Guo H, Hei Y, Xian P, He Z, Li Z, Li N, Long Q. MSC-derived exosomes protect against oxidative stress-induced skin injury via adaptive regulation of the NRF2 defense system. Biomaterials. 2020 Oct;257:120264.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32791387/[5] Rajendran RL, Gangadaran P, Bak SS, Oh JM, Kalimuthu S, Lee HW, Baek SH, Zhu L, Sung YK, Jeong SY, Lee SW, Lee J, Ahn BC. Extracellular vesicles derived from MSCs activates dermal papilla cell in vitro and promotes hair follicle conversion from telogen to anagen in mice. Sci Rep. 2017 Nov 14;7(1):15560.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29138430/[6] Yuan Z, Kolluri KK, Gowers KH, Janes SM. TRAIL delivery by MSC-derived extracellular vesicles is an effective anticancer therapy. J Extracell Vesicles. 2017 Jan 18;6(1):1265291.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28326166/[7] Shamili FH, Bayegi HR, Salmasi Z, Sadri K, Mahmoudi M, Kalantari M, Ramezani M, Abnous K. Exosomes derived from TRAIL-engineered mesenchymal stem cells with effective anti-tumor activity in a mouse melanoma model. Int J Pharm. 2018 Oct 5;549(1-2):218-229.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30075248/

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