冬蟲夏草能抗癌?最新研究來了!已開始臨床實驗

冬蟲夏草近幾年極度受追捧,價格昂貴,300-600/克不等,相關産品介紹其含蛋白質氨基酸的游離氨基酸,其中多為人體必需氨基酸,還含有糖、維生素及鈣、鉀、鉻、鎳、錳、鐵、銅、鋅等元素。

冬蟲夏草近幾年極度受追捧,價格昂貴,300-600/克不等,相關産品介紹其含蛋白質氨基酸的游離氨基酸,其中多為人體必需氨基酸,還含有糖、維生素及鈣、鉀、鉻、鎳、錳、鐵、銅、鋅等元素。功效為“調節免疫系統功能、直接抗腫瘤作用”。但2018年5月,原國家食藥監總局(CFDA)重申“冬蟲夏草不屬於保健品”。《藥性考》記錄其“味甘性溫,秘精益氣,專補命門”。既然是藥物,那冬蟲夏草到底有沒有抗癌作用呢?



1951年德國科學家卡寧厄姆從蛹蟲草中分離出來蟲草素。科學家研究證實冬蟲夏草的活性成分是蟲草素,化學性質為3'-脫氧腺苷(3'-dA),是一種天然核苷類似物。核苷類似物被細胞內酶激活發揮作用,對於許多腫瘤治療方案來説非常重要。但是, 3'-dA在血液中容易被腺苷脫氨酶(ADA)快速水解導致細胞攝取不足,另外需要依賴腺苷激酶(ADK)激活,因此只有極少量的活性蟲草素被輸送到腫瘤局部組織發揮作用。


因此,冬蟲夏草的活性成分雖然可以發揮抗癌作用,但是亟需解決腫瘤局部藥物濃度的問題。


近日。牛津大學與生物制藥公司NuCana的研究團隊合作進行研究。NuCana公司利用其專利技術ProTide,把源自喜馬拉雅地區冬蟲夏草中提取的蟲草素經過化學修飾,開發出了一種新型抗癌藥物——NUC-7738。NUC-7738可以在癌細胞內産生高水準的活性抗癌代謝物,其效力是蟲草素的40倍,重要的是其可以克服關鍵的耐藥機制,而且毒副作用較小。


這項研究以題為“The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial”的研究論文發表在著名癌症研究學術期刊 Clinical Cancer Research



ProTide已被用於生産NUC-3373和NUC-1031等抗癌核苷類似物。ProTide主要是將保護性磷酰胺帽與核苷結合,減少其被酶水解,增加其活性成分的濃度。首先,研究團隊使用ProTide技術合成了預激活或單磷酸化的3'-dA--NUC-7738。



其次,該研究比較了NUC-7738和母體化合物3'-dA的抗腫瘤效果。通過測量多種癌細胞係的平均半抑制濃度(IC50),NUC-7738顯示出了更強的腫瘤抑制效果。另外,3'-dA依賴於ADA和ADK,但NUC-7738的效力大部分不受ADA或ADK抑制的影響。



為了鑒定哪些基因失活後導致對3'-dA和NUC-7738産生耐藥性,研究團隊使用近單倍體人類細胞係HAP1進行了插入突變篩查。



結果顯示,ADK, HINT1, NUDT2, SMARCA4, UBE2G1 and CREBBP這幾個基因與3'-dA産生耐藥有關。接著研究團隊用3種不同濃度的NUC-7738進行篩選。與3 ' -dA的篩選相比,ADK基因沒有相關性,而令人驚訝的是,HINT1基因(參與嘌呤代謝)在所有三個篩選中都被強烈富集。在HAP-1細胞係敲除HINT1和單細胞來源的HINT1敲除細胞,對NUC-7738的敏感性降低,但對3 ' -dA沒有影響。



研究團隊進一步對NUC-7738和3 ' -dA的下游機制進行了分析,它們主要影響mRNA的表達,其中小于30%的是非編碼RNA或假基因。NUC-7738和3 ' -dA處理後下調的基因主要富集在參與細胞生長信號(PI3K-AKT-MTOR, NOTCH或wnt - β - catenin信號),細胞分裂(有絲分裂紡錘體,G2M檢查點)和DNA修復(UV-response_U或DNA修復)。NUC-7738處理明顯抑制NF-kB-p65的入核。接下來,研究團隊進行動物實驗,因為齲齒類動物血液中NUC-7738的半衰期不到2分鐘,無法進行測定。實驗採用比格犬確定了NUC-7738的最大非毒性劑量。


在成功的細胞和動物實驗基礎上,研究團隊啟動了NuTide:701試驗,這是第一個I期劑量放大/擴大研究,在常規治療耐藥的晚期實體瘤患者中評估NUC-7738的安全性/耐受性、藥代動力學和藥效學。愛丁堡、紐卡斯爾和牛津3個中心參與了1期臨床實驗。截至2021年6月1日,已登記28名晚期癌症患者。患者對 NUC-7738 的耐受性良好,顯示出令人鼓舞的抗癌活性,未報告劑量限制性毒性。


他們還對一名接受治療的黑色素瘤患者,治療前後的標本進行了對比。免疫組化結果結果顯示,NUC-7738治療下調HINT1和NF-κB。另外RNA測序確定了1069個2倍差異表達的基因。其中,NF-κB的入核以及依賴NF-κB的TNF-α信號通路顯著下調,一些促癌靶基因和黑色素瘤相關基因的表達降低了7-40倍。值得注意的是,在白血病來源的HAP1細胞上的結果、急性單核細胞白血病來源的THP1細胞和人透明細胞腎癌的體外模型結果與患者源性黑色素瘤標本中發現的有相似,表明對NF-κB信號通路的影響可能是NUC-7738治療的普遍特徵。



這項研究表明,NUC-7738可以克服關鍵的癌症耐藥機制,産生比蟲草素更高的抗癌活性。1期臨床試驗顯示出良好的抗癌活性和耐受性,支援NUC-7738作為一種新型癌症治療藥物進行進一步臨床評估。


但是注意,服用蟲草引發的副作用有皮疹、皮膚瘙癢、便秘、腹脹、減少腸蠕動、月經紊亂,長期服用可能對腎臟有害;所以,合理使用才是王道。


參考文獻:

Clin Cancer Res. 2021 Sep 8;clincanres.1652.2021.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1652. Online ahead of print.The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial

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撰文|Ann

編輯|小耳朵

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