“遍地是藥王,短暫又輝煌。” License-in的昨天、今天與明天

深耕行業數十年,並曾身兼多重身份的朱迅,曾多次強調一個觀點——中國醫藥創新的關鍵在於打破昨天的邏輯。

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文 | 尹莉娜 

編輯 | 楊中旭

今日(10月12日),美國生物制藥企業默沙東(MRK.US)宣佈,已向美國FDA提交新冠治療藥物 Molnupiravir (暫時中文譯名為“莫納匹拉韋”)的緊急使用授權申請。

根據幾天前公佈的III期研究結果,莫納匹拉韋用於治療輕度至中度新冠肺炎成年患者,可將感染者的住院和死亡率降低50%。與此同時,莫納匹拉韋是一種小分子藥物,這意味著,全球首個口服新冠治療藥物可能即將問世。 這一消息對全球的振奮程度,幾乎不亞於一年前 (2020年11月) ,美國輝瑞公司 (PFE.US) 公佈其新冠mRNA疫苗能有效阻止90%的感染之際。 默沙東與輝瑞,是全球頂尖的跨國制藥巨頭,也是研發投入TOP5的創新藥企業。2020年,默沙東研發投入136億美元,全球排名第二,比上年增長37%,佔銷售額比重28.3%;輝瑞研發投入94億美元,全球排名第五,研發佔比22.4%。 但有趣的是, 疫情中最具突破性的重磅藥物與疫苗,均來自上述兩家巨頭的産品引進,也就是當前備受國內市場爭議的License-in ( 許可引進) 模式。 在歐美醫藥市場,License-in是一種司空見慣的合作方式,Big pharma與Biotech通過這種方式成就重磅藥物的佳話屢見不鮮。但在國內,License-in卻時常被貼上“資本造富捷徑”“風口上的豬”等標簽,其具體差異在哪?默沙東License-in的新冠口服藥即將上市之際,國內License-in模式的明天,又將走向何方?  

 01   第一款新冠mRNA疫苗&口服藥 皆為License-in的産物  

 醫藥歷史上,一款重磅藥物橫空出世,從此改寫一家制藥企業命運的傳奇,並不罕見。 輝瑞與德國BioNTech合作開發引進的mRNA疫苗,便一舉影響了兩家藥企的發展走向。BioNTech從一家名不見經傳的biotech,成為市值一度突破千億美金的明星藥企,疫情期間其股價從最初的30美元一路暴漲,最高曾超過330美元。 51121634080933710 

而輝瑞也因此重歸“霸主”地位。其2021半年報顯示,mRNA疫苗上半年銷售額高達113億美元,成功幫助輝瑞在時隔多年後,重返全球醫藥企業營收第一。8月,美國FDA通過了輝瑞疫苗的第3劑緊急使用授權申請,輝瑞方面當時預計,mRNA新冠疫苗全年營收將達到335億美元。 再來看此次默沙東引進研發的新冠口服藥莫納匹拉韋,其一旦上市,很可能將再次書寫mRNA疫苗的“神話”。 默沙東作為全球疫苗龍頭之一,在新冠mRNA疫苗折戟,其兩款産品的早期臨床試驗均無法産生足夠的免疫效果,最終不得不停止研發,但卻出乎意料地在小分子口服藥方面開花結果。據業內保守預測,獲批後,默沙東莫納匹拉韋的年銷售額將超過50億美元。 而這,正是新藥研發高度不確定性帶來的唏噓與驚喜。 而默沙東新冠口服藥的合作方, Ridgeback Biotherapeutics ,則是一家成立於2016年的新興Biotech,目前尚無産品獲批上市,僅有兩款在研産品進入臨床後期。 根據Drug Discovery Today (《今日藥物開發》) 今年9月發表的論文,一項基於超16萬個統計數據的分析顯示,14家全球藥物研發領先企業,在1999年-2018年的20年間,研發出270個新分子實體 (NME) ,而其中41%來源於並購,19%來源於藥品許可,40%來源於專利研究。 也就是説,並購與許可引進等外部創新,在醫藥研發中發揮著六成以上的重要作用。 

02   國內VIC模式下的License-in “遍地是藥王,短暫又輝煌”   

但在國內,License-in在當下卻成為一個意味複雜的詞彙,甚至時常被貼上“資本造富捷徑”“風口上的豬”等標簽。 9月17日,上交所科創板上市委發佈公告:“上海海和藥物研究開發股份有限公司(首發):不符合發行條件、上市條件和資訊披露要求。” 問題出在,海和藥物“已開展二期以上臨床試驗的核心産品均源自授權引進或合作研發”,上交所要求其説明,“發行人是否獨立自主對引進或合作開發的核心産品進行過實質性改進且未對合作方構成持續技術依賴。” 海和藥物董事長係中科院院士丁健,公司成立於2011年,與百濟神州、君實生物等創新藥企業屬同一時期創立,但自成立以來,海和藥物共計開展了19個項目,18個均為授權引進或合作研發,且均未步入商業化。 時隔5天,9月22日,上海吉凱基因科創板IPO同樣被一紙回絕。據統計,這是2021年以來,第8家赴科創板上市被拒的生物醫藥企業。   72191634080933875 

上述企業被拒的共同原因,就是“産品管線依賴License-in,研發與科創含量不足”。而這些企業,諸多都採用近年來在國內盛行的VIC,模式起家。 VIC,即風險投資 (Venture Capital) +智慧財産權 (Intellectual Property) +醫藥研發外包 (CRO) 。其中的“I”,則主要來自於從國外藥企快速License-in。 這樣的模式曾經跑出再鼎醫藥 (09688.HK) 、雲鼎新耀 (01952.HK) 等多個本土明星企業。例如,再鼎醫藥成立3年多後便成功赴美上市,隨後又登陸港股,用3年時間創下千億市值。 但在國內VIC模式的火熱背後,一個關鍵前提被忽略——事實上,License-in並非想像中那樣想做就做,恰恰相反,其成功具有很高的門檻。 首先在於臨床價值。 在對項目進行源頭挑選時,要具備能夠找到和判斷高臨床價值藥物的能力。正如復星醫藥和輝瑞,都迅速在疫情初期,果斷向BioNTech伸出合作的橄欖枝。 在疫情之外,高臨床價值藥物的License-in也具有重要意義。 早年間,進口新藥通常晚于境外獲批9年左右才進入中國,經過藥監部門對新藥審批的一系列改革,這一時間差縮短至5-6年。通過License-in模式引進國外先進産品,中外市場同步開發,可進一步大大消減時間差,意味著從國外上市的新藥能夠第一時間進入國內市場。 其次是商業價值。 藥企能否收回License-in付出的成本,還要看藥物的市場回報。對於中國市場而言,醫保仍是最強勢的主要支付方,因此能否推動藥物進入醫保,抑或是創新探索醫保外市場,都極大考驗引進方的準入和銷售能力,這是在藥物引進初期就要考慮和評估的重點。 第三是臨床開發能力。 在至關重要的 醫藥研發 (R&D) 領域, License-in幫助企業跳過了源頭髮現 (Reaserch) 的難題,但依然逃不過臨床開發 (Develop) 的考驗。 以上“三座大山”,挑戰著藥物引進者的綜合能力。 “License-in 與其説是一種商業模式,不如説是一種途徑。”廣州領晟醫療創始人宋燕曾提出,License-in並非沒有準入門檻,對公司的人脈、資源、資金、銷售能力、研發能力、選優能力都提出了相應的要求。 

03   License-in永不會止步 但狂歡的主角正在改變 

技術本身是中性的,關鍵在於運用技術的人出於何種目的。 這句話在Lisence-in模式上同樣適用。問題在於,運用這一模式的出發點,以及是否具體真正落地的能力。 在業內,VIC模式曾被比作永動機——擁有高層次學歷背景和人脈的生物醫藥人才,拿著投資人的錢,左手買項目 (License-in) ,右手講故事 (企業估值) ,經歷一級市場天使輪到Pre-IPO各輪融資,每一次融到的資本再用來繼續“買買買”,做大估值,進而再爭取納斯達克、港股、科創板3地輪番上市,迴圈往復。 然而,當一個個飛馳的輪子瘋狂地旋轉起來,人們才開始反思,永動機真的存在嗎? VIC企業IPO後,資本成功退出,創業者財務自由,但後續股價一路下行甚至破發的局面,正越來越多。可謂“遍地是藥王,短暫又輝煌”。 可以看到,國內License-in模式的最佳代表再鼎醫藥,開始“旗幟鮮明”地走上“自研+引進”雙輪驅動的道路。   56561634080934014 

當國內最初的“吃螃蟹的人”已然開始積極轉型,那些剛剛入場的“新手玩家”,還能踏著相同的路徑,複製前人的輝煌嗎? 答案恐怕是否定的。 一方面,無論License-in引進項目,還是CRO研發外包,二者市場價格都在隨著市場的狂歡而水漲船高。 2019年以前,國內的創新藥項目引進交易集中在1億美元以下,2019年的平均首付款為1510萬美元,但近三年來,交易金額突飛猛漲,1億美元以上交易有17筆,佔比超過60%。 另一方面,國內傳統制藥企業對License-in的青睞正在抬頭。 今年8月,國內“醫藥一哥”恒瑞醫藥,先是斥資14億人民幣引進大連萬春布林的First -in-class新藥GEF-H1激活劑普那布林,而後又以3000萬美元 (折合約2億人民幣) ,獲得天廣實第三代CD20單抗MIL62在中國地區的獨家商業化權益。 短短10天內,恒瑞醫藥罕見地“砸出”16億人民幣。而在2021年以前,據《財健道》不完全統計,恒瑞醫藥成立數十年來,引進的創新藥BD合作僅有4項,且分散于癌症、抗感染、眼科等不同疾病領域,並無固定章法。   46951634080934157   

10月,恒瑞醫藥又“挖來”外籍高管Josehf E.  ,其 任首席醫學官 (CMO) ,負責公司在歐美區域的藥品開發和醫學事務。Eid博士此前曾在羅氏、默沙東、百時美施貴寶 等藥企任高管職位。 恒瑞的這一轉變,意味著其自身將更加開放,從僅靠自研轉向注重BD ;而對競爭對手,特別是VIC模式的初創企業來説,更意味著,“狼來了”,為數不多的優質項目將進一步被巨頭瓜分。 原因正如前文所述,License-in一款産品能否成功,不僅在於源頭上對優質藥物的發現,還在於引進後臨床開發與商業化銷售的能力。 關於銷售能力,顯然無需多言。而在臨床開發上,北極光創投執行董事宋高廣在接受《財健道》採訪時曾談到,“大藥企往往會比小藥企做得更快一些,在許多方面大藥企佔據更大優勢。在前期的研發上大家可能差別不大,但藥品進入到臨床以後,大藥企的公關能力、與醫生産生的黏性、未來跟客戶的聯繫,往往會比小藥企強。” 而早在兩年前,知名免疫學家、原國家新藥諮詢委員朱迅教授則提出預判:在VIC模式“走紅”之後, 未來VICP (VC+IP+CROs+Pharma) 模式將成為主流,即VIC模式的Startup創新型公司做完臨床前和早期的試驗後,接下來更複雜的後期試驗和商業推廣,由大的pharma制藥企業接力完成。 深耕行業數十年,並曾身兼多重身份的朱迅,曾多次強調一個觀點——中國醫藥創新的關鍵在於打破昨天的邏輯。 而對於今天的醫藥行業來説,License-in模式永不會止步,但狂歡的主角,正在轉移。 (作者係《財經》研究員,實習生張羽岐對本文亦有貢獻) 

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