牛津大學證實,來自冬蟲夏草的蟲草素改造後抗癌效果突出,已開始人體臨床試驗

數百年來,喜馬拉雅地區特産的冬蟲夏草一直在中醫藥中被用於治療癌症和其他炎症性疾病


撰文 | xiao xia

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文


數百年來,喜馬拉雅地區特産的
 冬蟲夏草
 一直在中醫藥中被用於治療癌症和其他炎症性疾病,其活性成分是3'-脫氧腺苷
 (3'-dA)
 ,又名蟲草素,是一種天然核苷類似物。
 核苷類似物是許多腫瘤學治療方案的支柱,需要被細胞內酶激活。然而,由於3'-dA在血液中容易被迴圈酶腺苷脫氨酶
 (ADA)
 快速水解、細胞攝取不良以及依賴腺苷激酶
 (ADK)
 激活,因此只有極少量的藥物被輸送到腫瘤中。
    
近日,牛津大學與生物制藥公司NuCana的研究團隊合作在著名癌症研究學術期刊 Clinical Cancer Research 上發表了題為:
 The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial
 的研究論文。
為了提高3'-dA的效力並在臨床上評估其作為抗癌藥物的應用,NuCana公司利用其專利技術ProTide,開發出了一種新型抗癌藥物——
 NUC-7738
 。NUC-7738源自喜馬拉雅地區的
 冬蟲夏草中提取的蟲草素
 ,經化學修飾後,可以克服關鍵的耐藥機制並在癌細胞內産生高水準的活性抗癌代謝物,其效力是蟲草素的40倍,毒副作用有限。
 目前正在進行1期臨床試驗
 ,患者對 NUC-7738 的耐受性良好,並顯示出令人鼓舞的抗癌活性跡象,研究團隊將開展進一步的2期臨床試驗。





冬蟲夏草生活史


首先,研究團隊使用ProTide合成了預激活或單磷酸化的3'-dA--NUC-7738。ProTide是將保護性磷酰胺帽與核苷結合,以便將高濃度的活性藥物輸送到細胞中。它已被用於生産NUC-3373和NUC-1031等抗癌核苷類似物。在本研究中,他們比較了NUC-7738和母體化合物3'-dA。通過測量大量癌細胞係的平均半抑制濃度
 (IC50)
 ,他們觀察到NUC-7738顯示出了更強的效力。另外,3'-dA依賴於ADA和ADK,但NUC-7738的效力大部分不受ADA或ADK抑制的影響。
為了鑒定失活後對3'-dA和NUC-7738産生抗性的基因,研究團隊使用近單倍體人類細胞係HAP1進行了插入突變篩查。結果顯示,ADK中的插入物在3'-dA處理的細胞中強烈富集。在HAP1細胞係和單細胞來源的克隆HINT1敲除細胞中,CRISPR/Cas9對HINT1的敲除顯著降低了對NUC-7738的敏感性,但不降低對3'-dA的敏感性。





為了探討HINT1對NUC-7738敏感性的影響,研究團隊根據其相對HINT1 mRNA表達水準將癌細胞係分為低、中、高三類,並用NUC-7738或3'-dA處理。他們觀察到HINT1的表達與對NUC-7738或3'-dA的敏感性之間沒有相關性。然後,他們在細胞係中敲除HINT1,直到僅檢測到最小殘留水準,並且再次觀察到對NUC-7738的敏感性沒有差異。這些發現表明,即使是低水準的HINT1也足以激活NUC-7738。





接下來,研究團隊利用比格犬確定了NUC-7738的最大非毒性劑量。細胞與動物實驗的成功讓他們啟動了NuTide:701試驗,這是在人類中的第一個I期劑量放大/擴大研究,評估對常規治療耐藥的晚期實體瘤患者NUC-7738的安全性/耐受性、藥代動力學和藥效學。
這項人體臨床試驗目前正在英國的3個中心進行:愛丁堡、紐卡斯爾和牛津。截至2021年6月1日,已登記28名晚期癌症患者。到目前為止,NUC-7738耐受性良好,未報告劑量限制性毒性
他們還從一名正在接受治療的黑色素瘤患者身上獲取了標本並與治療開始前的標本進行對比。結果顯示,NUC-7738治療下調了HINT1和NF-κB。RNA測序確定了1069個2倍差異表達的基因。其中,TNF-α信號通過NF-κB通路顯著下調,一些促癌靶基因和黑色素瘤相關基因的表達降低了7-40倍。這些結果顯示出令人鼓舞的抗癌活性跡象,並表明NF-κB信號可能是NUC-7738治療後的普遍特徵。





綜上,該研究表明,通過克服關鍵的癌症耐藥機制,NUC-7738 對一系列癌細胞具有比蟲草素更高的細胞毒活性。此外,臨床試驗顯示出良好的耐受性和令人鼓舞的抗癌活性跡象,支援NUC-7738作為一種新型癌症治療方法的進一步臨床評估。
論文連結:
 
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/08/1078-0432.CCR-21-1652
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