JCI:改善巨噬細胞的新陳代謝,可以修復受損神經

有研究表明,浸潤性和常駐性巨噬細胞通過清除抑制性髓鞘和軸突碎片,轉化為促再生表型,分泌影響SCs功能和神經再生的因子,併為軸突提供代謝支援,從而對軸突再生起到關鍵作用。

撰文 | xiaoxia

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文


周圍神經(大腦和脊髓以外的神經)損傷能否修復取決於受損軸突和圍繞在神經細胞周圍的非神經細胞如施萬細胞(SCs)和巨噬細胞。在損傷部位遠端,SCs釋放髓鞘、去分化、增殖並分泌因子以募集炎性細胞;隨後軸突退化;迴圈中性粒細胞和巨噬細胞與常駐的巨噬細胞一起被吸收。以上過程有助於軸突再生和再髓鞘化。儘管周圍神經系統在損傷後能夠再生,但再生速度相當緩慢,並且由於再生促進信號丟失還會導致再生不完全。


有研究表明,浸潤性和常駐性巨噬細胞通過清除抑制性髓鞘和軸突碎片,轉化為促再生表型,分泌影響SCs功能和神經再生的因子,併為軸突提供代謝支援,從而對軸突再生起到關鍵作用。儘管最近才對巨噬細胞的免疫生物學中進行了探索,但單羧酸轉運蛋白(MCT),特別是MCT1被證明對調節多種免疫細胞功能至關重要。然而,MCT1在巨噬細胞免疫和代謝功能中的作用及其在神經損傷和再生生物學中的作用尚未明確。


近日,約翰·霍普金斯大學醫學院的研究團隊在 Journal of Clinical Investigation 期刊上發表了題為:Macrophage monocarboxylate transporter 1 promotes peripheral nerve regeneration after injury in mice 的研究論文。


該研究通過在巨噬細胞中選擇性敲除和過表達MCT1,發現MCT1有助於巨噬細胞的代謝、表型和功能以及支援外周神經再生,證明了調控巨噬細胞代謝可以促進周圍神經損傷的恢復。因此,調控巨噬細胞代謝為周圍神經損傷修復提供了一種新的治療策略。



研究團隊先前證明了MCT1全身敲除的轉基因小鼠在神經損傷後無法神經再生。為了剖析MCT1在周圍神經再生中的特殊作用,通過構建不同細胞類型的MCT1敲除小鼠,研究團隊從巨噬細胞、神經周圍細胞、施萬細胞和DRG神經元選擇性敲除了MCT1。他們發現巨噬細胞特異性敲除MCT1的基因小鼠,巨噬細胞降低了乳酸轉運。


於是,研究團隊通過擠壓小鼠的大腿近端坐骨神經來建立神經損傷模型,發現唯有巨噬細胞MCT1敲除小鼠的運動神經狀態速度和複合肌肉動作電位都恢復的非常緩慢,腓腸肌中神經肌肉接頭的分佈以及有髓軸突的再生明顯減少。以上結果表明,巨噬細胞MCT1在周圍神經再生中起重要作用,其缺失會損害損傷後的周圍神經恢復。



神經免疫相互作用在周圍神經損傷後的再生中起著至關重要的作用。研究團隊發現,巨噬細胞MCT1敲除的小鼠,在神經損傷後並不會發生巨噬細胞募集,提示巨噬細胞募集本身不受MCT1缺陷的影響。LysM-Cre除了在巨噬細胞中高度表達和重組外,還表達于中性粒細胞。於是他們評估了巨噬細胞特異性敲除MCT1的小鼠神經損傷後中性粒細胞遷移是否發生改變。奇怪的是,MCT1缺失後損傷部位中性粒細胞浸潤也沒有差異。於是研究團隊換一個角度,分析了巨噬細胞或中性粒細胞表型的改變。正如預期的那樣,損傷後,巨噬細胞MCT1缺失的小鼠體內IL-1β和TNF-α顯著增加,表明MCT1有助於損傷神經的巨噬細胞炎症表型。



在轉基因小鼠中敲除巨噬細胞MCT1的實驗對於提高人們對MCT1在巨噬細胞細胞生物學和神經再生中的特定作用的認識至關重要。為了探索這些發現的轉化意義,研究團隊測試了在巨噬細胞中MCT1表達上調的轉基因小鼠的周圍神經再生。


與同窩對照組小鼠相比,從這些小鼠體內分離的巨噬細胞上調了MCT1表達和乳酸轉運,以及在擠壓後改善的神經再生,表明巨噬細胞MCT1不僅是神經再生所必需的,而且這種轉運體的上調可加速神經再生,並可能成為治療患者神經損傷的一個潛在靶點。



綜上,該研究首次證明了巨噬細胞過繼細胞移植治療周圍神經損傷的可行性,這些巨噬細胞可以上調MCT1,從而改變其細胞代謝和功能,幫助周圍神經再生。因此,調控巨噬細胞代謝為周圍神經損傷修復提供了一種新的治療策略。


論文連結:

https://www.jci.org/articles/view/141964



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