上海交大醫學院朱亮團隊等揭示克服肺癌EGFR靶向治療耐藥新機制

目前發現的耐藥機制,解釋了部分遺傳學和組織學耐藥原因,但涉及層面有限,其他維度的機制還存在諸多未解之謎。

編輯 | 王多魚
排版 | 水成文


肺癌是包括我國在內的多個國家致死人數最多的惡性腫瘤,其EGFR-TKI靶向治療效果顯著,是精準醫學的典範。然而,無論是第一、二代,還是第三代新型藥物,初治顯效後均幾乎不可避免出現耐藥,極大限制了該類藥物最終療效的發揮,是臨床治療的嚴峻挑戰。


目前發現的耐藥機制,解釋了部分遺傳學和組織學耐藥原因,但涉及層面有限,其他維度的機制還存在諸多未解之謎;對第三代抑製劑耐藥機制的了解,則更為匱乏,即使發現的部分耐藥原因,也缺乏針對性藥物上市予以克服,一旦出現耐藥則應對手段極為有限。揭示耐藥新機制、尋找克服耐藥新靶點,是腫瘤科學的前沿問題,也是研發克服耐藥新型藥物的前提,具有重要的科學價值和臨床轉化意義。


2021年10月7日,上海交通大學醫學院藥理學與化學生物學系朱亮課題組在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊線上發表了題為:Targeting AKR1B1 inhibits glutathione de novo synthesis to overcome acquired resistance to EGFR- targeted therapy in lung cancer 的研究成果,該研究揭示了肺癌EGFR-TKI耐藥新機制並提示克服耐藥新治療手段。




課題組基於前期研究結果,結合轉錄組學分析,在符合臨床治療路徑的體內體外耐藥模型及臨床耐藥復發數據庫中篩選出與耐藥相關的蛋白分子AKR1B1,功能性研究發現一代和三代EGFR-TKI耐藥的多種腫瘤細胞模型,其存活、生長和藥物抵抗均依賴於AKR1B1,反之,原先對EGFR-TKI敏感的腫瘤細胞,若高表達該分子,則在體外和體內均獲得耐藥能力。


基因組和代謝組學整合分析表明耐藥細胞普遍發生代謝重組現象,非靶向代謝組學檢測提示其中谷胱甘肽代謝途徑變化最為顯著,隨後的靶向代謝組學分析發現谷胱甘肽從頭合成代謝通路在耐藥細胞更為活躍,同時,耐藥復發腫瘤病人血液中、耐藥復發小鼠腫瘤組織和血液中還原性和氧化型谷胱甘肽也更為富集。同位素示蹤代謝流分析顯示耐藥細胞對環境中胱氨酸的攝取能力以及隨後由胱氨酸流向谷胱甘肽從頭合成代謝的能力增強。


該代謝機制將耐藥細胞中活性氧(ROS)活性羰基化合物(RCS)維持在較低水準,並決定耐藥細胞對EGFR-TKI的抵抗能力。以乙酰半胱氨酸(NAC)喂飼小鼠,其負荷的腫瘤對多種EGFR-TKI耐藥,停止NAC喂飼後該耐藥特性消退。耐藥細胞增強的胱氨酸攝入和谷胱甘肽從頭合成受AKR1B1調控,用遺傳學或藥理學手段抑制AKR1B1可取消上述代謝特徵並且逆轉耐藥,反之若敏感細胞高表達AKR1B1則使谷胱甘肽從頭合成增強並獲得耐藥性。


進一步研究表明TKI藥物壓力誘導AKR1B1上調,AKR1B1與轉錄因子STAT3發生相互作用而使後者激活,進入細胞核,增加靶基因SLC7A11轉錄。SLC7A11的蛋白産物細胞膜胱氨酸轉運體上調後使細胞攝入胱氨酸增加,加強谷胱甘肽從頭合成,淬滅活性氧(ROS)和活性羰基化合物(RCS),提高腫瘤細胞應對藥物壓力的能力,從而産生耐藥(圖1)


鋻於AKR1B1對耐藥的驅動和維持作用,課題組基於適應症重定位策略,應用其已上市用於治療糖尿病神經病變的選擇性抑製劑依帕司他予以干預,可使耐藥細胞重新獲得對一、三代EGFR-TKI的敏感性,並且在負荷人源腫瘤細胞係來源移植瘤(CDX)和人源腫瘤組織來源移植瘤(PDX)的小鼠體內阻止腫瘤耐藥的産生。


圖1:肺癌EGFR-TKI耐藥的AKR依賴性代謝重編程機制及其逆轉策略


該研究從代謝維度發現肺癌EGFR靶向治療耐藥的新機制,同時也提示實體瘤靶向藥耐藥存在代謝重編程驅動因素。所發現的AKR關鍵節點是EGFR-TKI多代靶向藥耐藥的共有機制,藥理學干預後在臨床前實驗中顯示預防及克服耐藥作用,甚至對棘手的第三代藥物奧希替尼耐藥亦有效。Science Translational Medicine同期配發編者按,提示該研究的新發現及抗糖尿病藥物重定位對克服肺癌EGFR靶向藥耐藥治療策略的啟示作用


據悉,朱亮課題組課題組19級博士生張可人、17級碩士生張雨霏雷繪敏碩士、唐亞斌博士為共同第一作者,上海交通大學醫學院朱亮教授、上海中醫藥大學陳紅專教授和上海交通大學醫學院沈瑛研究員為共同通訊作者。研究得到國家自然科學基金委員會和上海市科委課題資助,並獲上海市轉化醫學協同創新中心大力支援。相應藥物新用途已申報國家發明專利(申請號:202010498449.0)。


論文連結:

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg6428



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