認知功能下降亟需早辨別、早干預

阿爾茨海默病(AD)又稱“老年癡呆”,是全球十大死因之一,因發病隱秘,且發病率隨年齡增大會持續上升,目前已席捲全世界各個角落,無情吞噬著患者的健康以及家庭的幸福。隨著社會老齡化加速,阿爾茨海默病患者人數不斷攀升,多國已將該疾病列入重要的公共衛生管理議題之一。

但是,阿爾茨海默病尚缺乏治愈的手段,上海交通大學附屬第六人民醫院老年科主任醫師郭起浩接受採訪時表示:“認知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認知功能下降人群日趨龐大,如果忽視對這類人群的早篩與干預,或將引爆社會的‘癡呆危機’”。

“癡呆危機”或將引爆,病恥感、認知誤區是主要因素

阿爾茨海默病是一種中樞神經系統的退行性疾病,隨著疾病的發展,患者大腦神經元持續受損,導致包括思考、學習和記憶等認知功能下降、減退,直至進入癡呆,最終喪失一切生活自理能力,最後往往死於各種並發癥。

近年來,這種致命疾病的患者人數正以驚人的速度增長。據《2019世界阿爾茨海默病報告》統計,世界上每3秒就會多一名阿爾茨海默病患者,全球患病人數已有5000萬人,到2050年將達1.52億人。而中國是全球患病人數最多的國家,佔全球的25%,目前已經超過1000萬人。

令人擔憂的是,患者病恥感是導致阿爾茨海默病的認知程度低、就診率低、接納醫治佔比低的主要原因之一。世界最大規模對該疾病態度調查顯示,遍佈155個國家的7萬名樣本中,有超出85%的老年癡呆症病人表示,在社交活動中覺得“被忽略”、“被抵觸”,並且在有全國癡呆症計劃和宣傳活動的國家,即便意識到自己有問題時,仍然會推遲尋求幫助。報告顯示,60%的家庭回避談論患者的病情。不少臨床醫生反映,患者得知病情後産生病恥感,從而回避交流、脫離醫院治療,導致病情加速。

此外,公眾對疾病的誤解和忽視也是阿爾茨海默病無法被早期干預的重要原因。2019年《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調研報告》顯示,85%的阿爾茨海默病患者家庭認為老人記憶下降是自然衰老過程,沒有必要治療而延遲就診。。而一但阿爾茨海默病患者“癡呆”階段,會失去自理能力,給家庭、社會帶來沉重的負擔。

宣武醫院神經內科主任賈建平教授及其團隊在《阿爾茨海默症在中國以及世界範圍內疾病負擔的重新評估》論文中指出,在阿爾茨海默症的疾病負擔中,門診費、住院費等直接醫療費用僅佔總花費的32.51%,剩下的67.49%均為非直接醫療費用,包括就醫的交通住宿費、家庭正規護理費以及照護者的精神痛苦和意外受傷等。2015年,中國阿爾茨海默症患者的年每人平均花費為19144.36美元(約合人民幣13萬元),我國阿爾茨海默症所致社會經濟負擔總額達到1677.4億美元(約合人民幣11406億元)。預計到2030年,我國阿爾茨海默症經濟負擔將達到2.54萬億美元(折合成人民幣約17萬億元)。

在承擔高額經濟負擔的同時,照料資源稀缺也將成為未來的社會問題。

“專業護理機構相對較少,如果有的話也比較昂貴,一般養老機構(一個月)四五千,如果對失智症專業照顧的話基本上是(一個月)一萬上下,所以很多老人沒法承擔這樣的費用。”中國老年保健協會阿爾茨海默病分會常務委員兼副秘書長、天津醫科大學總醫院神經內科醫生張楠表示,阿爾茨海默病患者的照護,不僅僅是個醫學問題,更是一個社會問題。

“目前中國老齡化速度正在加快,表現為認知功能下降的人群將越來越龐大,如果沒有及時意識到早篩的重要性,可能會引爆社會‘癡呆危機’,給家庭和社會造成嚴重負擔。”馮起浩補充道,中國將在2022年時正式進入老齡社會,65歲及以上人口將佔總人口的14%以上。與此同時,高發于65歲以上的阿爾茨海默病也正以每年新增30萬患者的速度爆髮式蔓延。據估計,到2050年中國阿爾茨海默病患者將超過4000萬人,超出加拿大總人口。

避免癡呆“束手無策”,認知功能下降亟需早辨別、早干預

據了解,阿爾茨海默病病程主要分為三大階段:第一階段,無法觀察到明顯症狀,但大腦已發生諸如Aß沉積等病理變化;第二階段,輕度認知功能障礙(MCI),表現為認知功能下降;第三階段為癡呆階段。

“早辨別、早干預”是醫學專家對延緩疾病的一致建議。張楠表示,阿爾茨海默病要特別強調早發現、早診斷、早治療,讓病人儘量維持在輕中度的水準。北醫六院記憶中心主任王華麗教授也有同樣的建議,她認為患者和家屬應該在發現任何有關症狀時就進行專業篩查,以儘早確診和治療,“對於阿爾茨海默病來説,越早發現,越早干預,效果越好。”

2019年,國家衛生健康委員會發佈阿爾茨海默病預防與干預核心資訊時明確指出,患者和家人應知曉阿爾茨海默病早期跡象,加以積極預防干預。

“在日常生活當中,當人們最早能夠辨別出患者變化時,往往處於MCI階段,患者表現出記憶、語言、計算等認知功能下降,比如買菜忘了付錢、要買五樣菜只買了三樣菜等生活細節。”郭起浩認為,由於起病症狀不明顯,大部分人把認知功能下降誤解為“老糊塗”,也有不少患者及家屬因為病恥感而錯過認知功能下降階段的篩查和干預。

郭起浩表示,在認知功能下降階段如果無法及時篩查、干預,待疾病發展至第三階段時將束手無策,“有一點需要特別警惕,65歲以上人群的MCI患病率高達20%,超過一半的MCI患者會在5年內進展為癡呆階段。”

藥物研發如大型“墳場”,中國創新藥九期一或成新希望

郭起浩説,“早期篩查意味著實施早期治療,藥物干預認知功能下降是治療疾病的重要手段之一。”

然而,由於阿爾茨海默病的發病機制尚不明確等原因,該領域如同藥物研發的大型墳場,使得國際制藥巨頭幾近全軍覆沒,其中包括羅氏、禮來、阿斯利康、默沙東、強生等藥企。

2019年3月,基於Aß沉積以及Tau蛋白假説進行研發的新藥阿杜那單抗(Aducanumab)因臨床試驗效果不佳而終止項目。雖然研究人員重新分析試驗數據時發現,長時間使用高劑量能夠時患者認知功能得到改善,並於今年正式提交新藥上市申請,但其數據的爭議和明顯的副作用,仍然使得業內對其前景非常謹慎。

藥物研發屢次失敗,使得學術界不斷尋找新的發病機制假説和治療阿爾茨海默病的新策略。近年,科學家對阿爾茨海默病的發病原理進行了多角度研究。令人欣喜的是,中國的研究團隊通過二十年的潛心研究,為靶向腦-腸軸治療阿爾茨海默病這一新策略提供了翔實證據。

“基於阿爾茨海默病患者腸道菌群具有其特殊組成,我們(研究團隊)推測腸道中大量動態平衡的促炎和抑炎菌群在外界壓力刺激條件下失去平衡、進而導致促炎發生,最終通過‘腦-腸軸’促進神經炎症的發生。”中國科學技術大學生命科學學院教授朱書在解讀研究成果時指出,神經炎症與Aß沉積密切相關,中國研究團隊證實了這一猜想,並且提供了阿爾茨海默病腸道菌群失調誘導大腦神經炎症的具體分子機制。

具體來説,中國研究團隊通過系統研究發現GV-971通過重塑腸道菌群平衡,降低腸道菌群代謝産物特別時苯丙氨酸和異亮氨酸的産生,降低外周及中樞炎症,減少腦內Aß沉積和Tau過度磷酸化,從而改善認知功能下降。除了靶向調節腸道菌群失衡外,GV-971還能直接透過血腦屏障,通過多位點、多片段、多狀態地捕獲Aß,抑制Aß聚集體的形成,並使已形成的聚集體解聚。

公開資料顯示,基於上述研究成果研發的阿爾茨海默病新藥“九期一”已于去年年底獲批上市。該藥物臨床實驗結果顯示,藥物有效率高達78%,服用9個月以後將顯著改善患者認知功能下降的趨勢。今年4月,FDA正式批准該藥物的國際多中心三期臨床試驗,據悉該項研究預計在2024年完成,爭取2025年完成新藥全球註冊。