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蛋白複合物Paf1:攜帶基因致病的奧秘

發佈時間:2018-11-06 14:32:52  |  來源:科技日報  |  作者:孫玉松  |  責任編輯:楊碩

一個人生病的因素有多種多樣,但不外乎于內因和外因兩類。內在因素中最根本的就是基因,醫學研究表明,所有的疾病或多或少都和基因有一些關聯,主要是由於基因表達發生突變造成。基因的表達調控如何控制生物體的發育,又是怎樣影響人體的健康與疾病?這是世界各國科學家競相研究的熱門課題。

日前,南開大學生命科學學院、藥物化學生物學國家重點實驗室龍加福教授團隊的一項研究,揭示了一種影響基因表達調控的重要蛋白質複合物——Paf1複合物中Paf1-Ctr9亞複合物組裝及功能調節的奧秘,為相關腫瘤治療和藥物開發奠定了分子基礎。相關論文線上發表于國際知名學術期刊《自然·通訊》上。

解析Paf1和Ctr9亞複合物晶體結構

在酵母發酵、植物開花結果、受精卵發育成熟以及人的一生中,細胞的基因表達在時間、空間上處於有序狀態,並對環境條件的變化做出及時反應。基因轉錄延伸是細胞調節基因表達的一個高度有序而又極為複雜的調控過程,需要多種轉錄因子的參與。

在真核生物中,高度保守的聚合酶Ⅱ相關因子1複合物被簡稱為Paf1複合物,其在調控基因轉錄延伸和染色質修飾方面起著重要作用。此外,Paf1複合物在細胞週期調控、幹細胞多能性維持、DNA修復和信號轉導等多個生物學過程中發揮著作用。因此,龍加福團隊將研究重點聚焦于“剖析”Paf1複合物上。

“Paf1複合物由5個蛋白質亞基組成,在RNA聚合酶Ⅱ轉錄的時候起到輔助功能,並參與染色質中組蛋白的甲基化修飾。”龍加福介紹,5個蛋白質亞基構成的完整複合物在細胞內的轉錄延伸中發揮功能,其中任意的兩個或者多個蛋白質亞基組合在一起被稱之為亞複合物。Paf1和Ctr9就是Paf1複合物中的兩個重要蛋白質亞基,兩者的突變會導致癌症等相關疾病的發生發展。

經過多年潛心研究,龍加福團隊綜合利用生物化學、結構生物學和細胞生物學等多學科交叉的手段及方法,同時解析了人源和酵母源Paf1-Ctr9亞複合物的晶體結構。研究最終發現Paf1-Ctr9亞複合物對於整個Paf1複合物的組裝非常重要,揭示了Paf1和Ctr9基因突變導致相關腫瘤的分子基礎,也揭示了該亞複合物在組蛋白甲基化修飾和酵母活力方面的重要作用。

有助篩選藥物靶標和小分子抗癌藥

人體內大約有4萬個基因,但並不是每個基因都有著正常功能,有些是所謂的缺陷基因,這些基因往往成為致病基因。每個看上去健康的人,身上都攜帶著5—6個致病基因,只不過其致病性暫時還潛伏著。

高度保守的多功能Paf1複合物最初是在芽殖酵母中被發現的,對它的研究已經有幾十年的歷史。龍加福介紹,目前,世界範圍內對不同種屬來源的Paf1複合物結構資訊的認知仍有一定局限性。在冷凍電鏡技術迅猛發展的大環境下,此前德國的研究人員已經得到高解析度酵母源Paf1複合物的結構資訊,但解析度遠未達到原子水準的要求。在國內,北京師範大學的研究人員也通過對嗜熱真菌中Ctr9-Paf1-Cdc73亞複合物的晶體結構的解析,擴展了人們對Paf1複合物組裝機制的認知。

以往研究報道稱,基因中的Ctr9和Paf1表達異常或突變容易引發白血病、胰腺癌、卵巢癌、腎母細胞瘤以及乳腺癌等疾病。龍加福教授團隊在解析出了人源Paf1-Ctr9晶體結構的基礎上,通過生物化學以及細胞生物學等試驗方法,進一步揭示了由Ctr9和Paf1的基因突變引發疾病的可能分子基礎,即基因突變通過破壞Paf1複合物的組裝進而影響組蛋白修飾(甲基化等),從而可能參與調節疾病發生發展過程中相關基因的表達,最終引發疾病。

“解析Paf1-Ctr9亞複合物的晶體結構,就是從原子水準看清了這兩個蛋白的精細結構和構象,也為將來定向改造該亞複合物奠定了基礎。同時解析人源和酵母源的結構可以對Paf1複合物在轉錄延伸中的作用機制有更深入的了解,闡明瞭從酵母等低等真核生物到人等高等哺乳動物的Paf1複合物在轉錄延伸中的分子機制是相當保守的。”龍加福教授介紹説,這項工作最大的作用是為後續藥物靶標的篩選及抗癌小分子藥物的設計開發奠定了前期基礎,很有可能成為相關癌症病人的福音。本報記者 孫玉松  通訊員 吳軍輝


 
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