乳癌轉移：找到治療新靶點

發佈時間： 2016-01-25 09:15:27   |  來源： 新華網   |  責任編輯： 許晴晴

　　

在現有各類腫瘤中，乳腺癌的治療方法多、療效相對理想。Gettyimagse供圖

　　中山大學孫逸仙紀念醫院專家解開乳腺癌轉移機制謎團

　　醫學指導/中山大學孫逸仙紀念醫院副院長宋爾衛教授、中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺醫學部主任蘇逢錫教授、乳腺醫學部乳腺內科主任姚和瑞教授

　　乳腺癌是女性的頭號殺手，大約有30%~40%的乳腺癌病人會出現遠處轉移。有研究顯示，90%的癌症患者最終死於遠處轉移。

　　乳腺癌為何會發生遠處轉移?中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授團隊經過十多年苦心研究，解開了乳腺癌轉移機制的謎團，併為臨床治療找到了新的靶點。近日，宋爾衛、王均、姚和瑞、姚雪彪、蘇逢錫等憑藉“惡性腫瘤轉移的調控機制及靶向治療的應用基礎研究”項目，榮獲國家自然科學獎二等獎。這也是中山大學醫科創立以來，第二次獲得國家自然科學獎。

　　發現1

　　摸清乳腺癌“種子”

　　和“土壤”間的關係

　　在現有各類腫瘤中，乳腺癌的治療方法多、療效相對理想。然而，乳腺癌一旦發生轉移，患者的生存率就會明顯下降。在乳腺癌各種亞型中，“三陰”乳腺癌對內分泌治療和Her2靶向治療均不敏感，最為凶險，這一類型乳腺癌的患者發生腦、肺、肝和骨轉移的比例分別為20%、40%、20%、10%。

　　為了能夠延長患者生存，就要弄清楚轉移的發生機制，然而這並不容易。腫瘤細胞就像一顆種子，要生根發芽就需要合適的“土壤”，也就是腫瘤微環境。種子是如何破土而出的?宋爾衛打了一個形象的比方：“上皮—間質轉化”(EMT)是乳腺癌細胞發生轉移的關鍵步驟，在腫瘤生長的“土壤”中，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)是數量最多的炎症細胞，它也對腫瘤轉移有重要調控作用。

　　“癌細胞本來屬於上皮細胞，會固定待在一個地方，不會到處跑。但它在某種因素的調控下，生物學特性會發生改變，也就是腫瘤細胞的可塑性。”宋爾衛表示，導致腫瘤轉移的因素之一，是一部分腫瘤細胞呈現出幹細胞的特性，分化能力強大。另一個因素則是，腫瘤細胞從上皮細胞向間質細胞轉化。

　　和安分守己的上皮細胞不同，間質細胞不會安分固定待在一個地方的，其遷移能力很強。“變身後”的間質細胞會跑到其他地方，腫瘤轉移也就是這樣發生了。

　　發現2

　　基因組中的“垃圾”可調控腫瘤細胞

　　那麼，是什麼影響了腫瘤細胞的生物學特性的改變?

　　過去，科學家通常認為，癌症發生、轉移等過程中扮演“抑制分子”角色的是蛋白質。而人類基因組記憶體在著大量不能參與編碼蛋白質的RNA(核糖核酸)，被稱為“非編碼RNA”，它們被視為“基因組的垃圾”。然而，宋爾衛團隊發現，非編碼RNA其實是疾病診斷、治療的“潛力股”。

　　研究團隊發現，非編碼RNA家族中的小分子RNA(miRNA)let-7具有控制腫瘤幹細胞自我更新、多向分化、成瘤能力和轉移等特性，首次揭示了miRNA對腫瘤起源細胞生物學特性的重要調控作用。

　　宋爾衛團隊首次發現miRNA調控腫瘤幹細胞的生物學行為，同時發現了升高或降低的miRNA，它對腫瘤細胞的可塑性，轉移及對化療藥物的耐受起到很重要的調控作用。

　　基於這一研究，研究團隊進一步闡明瞭多種miRNA調控腫瘤細胞耐藥、EMT、轉移的分子機制和臨床價值。這一系列發現，讓miRNA成為可“對付”腫瘤轉移的“靶點”，為RNA干擾治療奠定了基礎。

　　發現3

　　巨噬細胞“叛變”助力腫瘤轉移

　　經過多年研究，宋爾衛團隊發現，乳腺癌的“種子”既受“土壤”影響，也可反過來影響其生長的“土壤”，形成促進腫瘤轉移的惡性迴圈。乳腺癌細胞和腫瘤間質中的腫瘤相關巨噬細胞(TAM)狼狽為奸，形成腫瘤微環境，最終導致了乳腺癌的轉移。

　　在乳腺癌附近的巨噬細胞，可以分泌一種特殊的生化因子 “CCL18”。正常的巨噬細胞分泌CCL18的數量很少，但是當巨噬細胞跑到腫瘤局部，就會“叛變”，源源不斷地分泌出CCL18，成為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)。CCL18會先誘導腫瘤細胞上皮癌細胞向間質細胞轉化，令腫瘤更容易到處“亂跑”。研究顯示，腫瘤被TAM浸潤得越多，病人的生存期就越短。

　　要對付CCL18帶來“麻煩”，就得儘快找到它的受體。宋爾衛團隊最終找到了CCL18的受體——六次跨膜蛋白 “PITPNM3”。專家繼續發現，只要讓這個蛋白“沉默”，就可以抑制乳腺癌在CCL18點誘導之下轉移的發生。專家認為，CCL18及其受體可作為抑制乳腺癌轉移的靶點。通過降低趨化因子CCL18的功能，就可抑制乳腺癌細胞轉移。

　　未來

　　或推檢測“套餐” 預測乳腺癌復發風險

　　科學家的苦心孤詣，是為了將成果運用在臨床治療中，讓病人受益。宋爾衛團隊與其他科研機構合作，研製了靶向腫瘤細胞導入siRNA的奈米膠束載體系統，為預測乳腺癌轉移和治療效果提供了新的標誌物，為乳腺癌治療提供了新的靶點。

　　“我們需要找到適合的檢測‘套餐’，即能預測乳腺癌復發風險的微小分子RNA模型。”宋爾衛透露，如今他們正和中山大學數學系合作，通過利用數學方法建立了一個有10個miRNA的檢測模型，試圖通過這樣一個miRNA試劑盒來檢測乳腺癌病人出現復發轉移的風險，預判病人未來是否要做更多的輔助治療，以預防過度治療。

　　姚和瑞介紹，該團隊已完成回顧性研究，未來還要做多中心的前瞻性研究，並著力於開發新的靶向藥物。不過他坦言，基礎研究的每一步成果，到進入藥物開發，再到臨床應用，是一個漫長的過程，目前僅是萬里長征第一步。

　　解惑1

　　乳腺癌免疫治療

　　暫時無有效報道

　　乳腺癌的治療手段相對來説比較豐富，手術、內分泌治療、放化療、靶向藥物等宣告失敗後，有些晚期病人試圖通過免疫治療來“搏一把”，也有人在常規治療的同時做免疫治療。蘇逢錫指出，目前國內醫院開展的免疫治療，在乳腺癌治療上，多數沒有效果。

　　“免疫治療包括很廣闊的領域，包括主動和被動兩大類。我們只能説，目前國內醫院開展的免疫治療，包括基於NK 細胞回輸的免疫治療，目前還沒有看到‘能有效提高乳腺癌患者生存率’的報道。”宋爾衛指出，在腫瘤治療領域，免疫治療是醫學界寄予厚望的新領域。他率領的團隊針對CCL18的單克隆抗體的研製，也是一種免疫治療，但從基礎研究到投入應用，還需要更多時間。

　　解惑2

　　保乳治療是乳癌

　　治療的主流方向

　　在乳腺癌治療領域，對保乳還是完全切除乳房，長期存在著巨大爭議。蘇逢錫教授指出，保乳治療是如今乳腺癌手術治療的主流方向。然而我國在保乳手術的開展上遠遠落後於世界，國內僅有兩三個機構的保乳手術率能夠達到國際先進水準。這既與患者的誤解有關，也受部分醫生的觀念滯後影響。

　　“現在很多病人不敢保乳，覺得保乳就切不乾淨，怕復發。有些醫生也存在著偏見，甚至會誤導病人，例如覺得腫瘤長在乳頭乳暈部位，就不能保乳，實際上指南上並沒有這麼説。”蘇逢錫指出，判斷保乳手術的指徵，應嚴格遵照乳腺癌臨床診療指南的要求。

　　保乳手術一定要配合放療，然而有病人對放療有恐懼，不願意放療。 宋爾衛指出，去年在聖安東尼奧舉行的國際乳腺癌論壇上，荷蘭科學家統計並對比了歐洲乳腺癌手術，發現與完全切除乳房的病人相比，保乳手術的病人生存期更長，“研究者推測，保乳手術要與放療結合，可能是病人生存期延長的有利因素之一。”

　　目前，國際上支援保乳手術的專家認為，保留乳腺這一靶器官，可能有助於保存部分免疫功能。即使潛伏在遠處的腫瘤細胞一朝“復辟”，也可以跑回“老據點”，對手術治療。如果切除了乳腺，乳腺癌一旦復辟，可能另覓新巢，更容易出現肝臟等遠處轉移，對病人的生存威脅更大。