科研首次發現老年癡呆致病“元兇”

發佈時間： 2014-07-04 10:27:56   |  來源： 人民日報   |  責任編輯： 許晴晴

　　記者從清華大學獲悉：世界著名的結構生物學家施一公教授，所帶領的研究組在世界科學界，首次揭示了與阿爾茨海默症（俗稱老年癡呆症）發病直接相關的人源γ分泌酶複合物精細的三維結構。

　　該項成果為理解γ分泌酶複合物的工作機制以及阿爾茨海默症的發病機理提供了重要的線索，填補了相關領域的空白。6月29日，該成果在英國《自然》雜誌線上發表。

　　成果：得到解析度最高的致病蛋白三維結構

　　阿爾茨海默症是一類神經退行性疾病。臨床上表現為腦組織切片中出現澱粉樣斑塊，神經元逐漸死亡，認知和記憶能力受損，大腦功能逐漸喪失，病人喪失獨立的生活能力，最後腦功能嚴重受損直至死亡。

　　“我國目前大約有500萬阿爾茨海默症患者，佔世界發病總數的1/4。阿爾茨海默症的主要發病人群為老年人，越是老齡化的國家，發病率就越高。”施一公教授説。

　　此前研究表明，阿爾茨海默症的發生和大腦裏澱粉樣斑塊的形成密切相關。出現的原因就在於蛋白酶複合物γ分泌酶複合物異常切割“澱粉樣前體蛋白”APP而産生的過量Aβ42肽段所致。

　　“打個比方，γ分泌酶複合物可以理解成垃圾粉碎機，而其中的‘早老素’，已經鑒定出150多個與阿爾茨海默症相關的氨基酸突變。”施一公教授解釋道，“因此，解析γ分泌酶複合物的三維結構，並在此基礎上理解其正常工作以及致病原理，將對藥物的研發起到重要的指導作用。”

　　獲得γ分泌酶複合物的三維結構，這是目前世界生命科學領域最熱門的研究課題之一，世界上多達幾十個實驗室都在進行科研攻關，但十幾年來都未有大的突破。2008年之後，施一公教授在清華大學建立實驗室，立即針對這一難題啟動攻堅。

　　“以前γ分泌酶複合物電鏡結構的最高解析度僅為12埃，就好比是通過100米的距離來看一個饅頭，當然是模糊的；現在我們把解析度提高了，如同5米的距離看同一個饅頭，毫無疑問，就能看得更加清楚。”施一公教授風趣地説。

　　最終，他所帶領的研究團隊，通過分析最終獲得了解析度高達4.5埃的γ分泌酶複合物的三維結構。

　　展望：離臨床應用路還長

　　根據γ分泌酶複合物三維結構，世界科學及對阿爾茨海默症的研究將向前跨出一大步，對於世界範圍內該領域的科學家也具有借鑒作用。施一公教授研究組也將繼續在該領域進行深入研究，進一步提高γ分泌酶複合物的解析度，捕捉其完整的工作過程。

　　施一公教授擔憂地表示，在基礎研究領域經常會看到，有的研究者有了突破之後，就急於將成果開發應用，其實這樣的做法並不嚴謹。

　　他指出：“基礎研究非常重要，如果研究還沒有成熟的時候，就將該種技術描繪成馬上會對社會、經濟産生巨大影響，這是不切實際的，更是對基礎研究領域的拔苗助長。這樣的現象是科學研究領域中的通病，也不符合科學研究的規律。”

　　“將來我們拿到了更高解析度γ分泌酶複合物的結構，就可以非常精細地解釋，任何一個引起老年癡呆症突變的氨基酸突變是如何導致γ分泌酶複合物異常切割産生Aβ42肽段，這樣，我們就可以根據結構來設計藥物分子，這是一種願景，但目前離臨床應用還有很大的距離”。施一公教授謹慎地預計。

　　施一公教授透露，該研究團隊正在開展下一階段研究，研究的目標就是將γ分泌酶複合物的解析度提高到3埃，甚至更高。

　　“相當於在10釐米的距離，看一個饅頭，就會得到高清的畫面，那時就能把酶的工作機理了解清楚，也許就可以設計出藥物了。”他舉例解釋道。