宮頸癌疫苗：國內為何獨缺席

健康中國health.china.com.cn　時間： 2014-05-09 　 來源： 健康報

　　八年前，世界上第一支可以預防癌症的疫苗——HPV疫苗上市；七年前，疫苗開始了中國內地的上市之路；現在，在內地，因為新藥審評標準存在爭議，它依然是被禁止的。

　　中國每年約有8萬女性因宮頸癌去世，約有15萬新增病例。而學者研究顯示，2006-2012年間，因為9到15歲的女孩未能接種HPV疫苗，可能造成中國未來38萬的宮頸癌新發病例和21萬宮頸癌死亡病例。

　　全球新發病例1/3在中國

　　2014年5月6日23點05分， 中山大學附屬腫瘤醫院的劉繼紅醫生剛剛結束她的第三台手術。在這個手術臺上，宮頸癌是她最常見到的惡性腫瘤。

　　“我們醫院一年就收治宮頸癌一千多例，等於澳大利亞全年的病例。”作為醫院宮頸癌首席專家，這幾年，她眼看著來醫院就診的病人不停增多，十分焦心。

　　劉繼紅所在的醫院也是全國4家參與HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗臨床試驗的醫院之一。HPV疫苗的研發是醫學史上一座里程碑，2008年，諾貝爾醫學獎就授予了揭示HPV和宮頸癌之間的關係的德國學者豪森（Hausen）。

　　由於可以遏制七成宮頸癌，在全世界使用該疫苗的160個國家裏，有相當一部分將之稱為“宮頸癌疫苗”，儘管這不夠嚴謹。國際上普遍認定，HPV疫苗對9-45歲的女性都有預防效果，如果女性能在首次性行為之前注射HPV疫苗，會降低90%的宮頸癌及癌前病變發生率。

　　近日，媒體報道稱，全球僅有的兩家已生産HPV疫苗的公司——美國默沙東公司（Merck）和英國葛蘭素史克公司（GSK）生産的HPV疫苗會在2014年拿到中國內地上市資格，今年正式開始銷售。

　　而據南方週末記者調查，雖然上述兩種疫苗在中國內地的臨床試驗都基本結束，但如果主管部門不更改疫苗有效性的評價標準，以默沙東和GSK公司現有的樣本數據，遠不足以通過。疫苗在2014年幾無可能上市，甚至會遙遙無期。

　　現實狀況是，根據全國腫瘤登記中心披露的部分《2013中國腫瘤登記年報》，宮頸癌的發病率逐年增高，且呈年輕化趨勢，我國每年約有15萬新發宮頸癌病例，約佔全球患者總數的1/3，近8萬婦女因此死去。

　　據中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤研究所的王少明博士在《Vaccine》發表的論文顯示，若未來我國HPV疫苗項目的接種對象為9-15歲女孩，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接種延遲，可能造成我國5900萬女孩錯失接種良機。若這部分女孩未來不接受篩查等其他干預措施，她們中將出現38萬的宮頸癌新發病例和21萬宮頸癌死亡病例。

　　“宮頸癌是當前唯一病因明確的惡性腫瘤。通過注射HPV疫苗、定期篩查和早診早治等措施，或可逐步消除這一癌症。”2014年4月25日，在第12次全國宮頸癌協作組工作大會上，中國工程院院士、北京協和醫院婦産科主任郎景和強調。

　　疫苗上市仍無望

　　根據現行《藥品註冊管理辦法》，進口疫苗被批准在國內上市以前，必須開展臨床試驗。這也意味著，默沙東和葛蘭素史克若要使其HPV疫苗進入內地，必須過臨床試驗這道關。

　　默沙東的公關負責人告訴南方週末記者，公司已于2013年將Gardasil（宮頸癌疫苗商品名）疫苗臨床實驗數據交到了國家食品藥品監督管理總局（CFDA）進行審批。

　　葛蘭素史克公司則以疫苗正在審批過程中拒絕了採訪，但南方週末記者從江蘇省淮安市漣水縣疾控中心了解到，其承擔的葛蘭素史克HPV疫苗臨床項目已于2013年結束。

　　作為默沙東HPV疫苗在中國唯一的代理商，智飛生物的副總經理、董秘余農説，他們沒有得到任何關於該疫苗即將上市的消息，也沒有其他同類疫苗要上市的消息。“這不是一個好消息，也不是一個壞消息，一切都在按部就班地進行中。”

　　這是智飛生物首次對外界質疑做出回應。“我們無法估計上市時間，我們也不希望所謂的時間表影響正常的技術審評和審批工作。”余農説。

　　據悉，在雙方簽署宮頸癌疫苗代理協議之前，智飛生物已開始宮頸癌疫苗的基礎性研究工作，協議簽署後，智飛生物逐步停止了該項研究，並在2013年年報中正式提出暫停宮頸癌疫苗的研究。

　　按照規定流程，疫苗臨床試驗結束後，由國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱食藥總局）藥品評審中心組織專家對其進行評審。符合規定者，發給《進口藥品註冊證》，方準進口。評審的時間根據藥物的區別而不同，會持續1-5年不等。

　　為何兩個疫苗遲遲難在內地上市？據了解，默沙東的臨床試驗人群為3000人，葛蘭素史克為6000人，按現有標準，兩家企業樣本量、重度感染的指標都絕對不夠。

　　“美國食品藥品監督管理局（FDA）的臨床試驗有4萬人，現在癌前病變的人數還不到十個，我們一直在等。”劉繼紅解釋，至少要有17個才具有統計學意義。數據不足也得到了其他專家的確認。

　　事實上，早在2002年至2005年期間，默沙東和GSK就在台灣等亞洲地區進行過大規模臨床試驗， FDA結果證明疫苗有效，大部分國家均採納了該結論，但中國大陸並不承認FDA的審批結果。

　　審評阻礙上市？

　　審批卡殼牽涉到一個極為關鍵的問題——什麼是判斷疫苗有效性的終點指標？

　　在食藥總局藥的標準裏，疫苗有效性的評價終點是發生癌症或者出現宮頸上皮內2級以上瘤變。具體來説，指在試驗人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰劑，而注射了安慰劑的對照組，必須出現有足夠統計學差異數量的癌或癌前病變，才算有結果。

　　出現癌變是最佳終點，但和很多研究一樣，科學家無法依賴最佳的終點。畢竟從感染上HPV病毒，並持續發作，導致瘤變，最終形成惡性腫瘤，會長達10-20年。

　　出於倫理學等考慮，默沙東和GSK疫苗在做大規模試驗時，選擇了以2級以上的癌前病變和HPV持續感染為複合終點，但這也需要數萬人和不同地區參與，才能得出有價值的結果。

　　近年來，學術界逐漸達成共識，“應以持續感染作為終點”，也就是説使用疫苗後如能降低持續感染率，就應判定疫苗可以降低癌前病變和宮頸癌發生。因為發生HPV持續感染、出現癌前病變、引發癌症是宮頸癌發生、發展的“必經之路”。

　　世界衛生組織（WHO）的報告也證實了這點。2014年4月1日，WHO發佈《預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，“建議將宮頸或肛門內6個月或更長時間的HPV持續感染，作為臨床試驗的替代終點指標來評估疫苗有效性。”

　　其中提到，真正判斷疫苗有效性的終點其實是癌症指標，但將其作為有效性的終點——太不切實際，不僅需巨大的試驗群體和財力支援，並很有可能得到並不顯著的結果。更重要的是，數十年來，以患上癌症或者有癌症指標作為判斷標準是“不道德的”。

　　據悉，2012年，默沙東HPV疫苗的三期試驗做完後，食藥總局以出現二級以上瘤變的數據不夠，要求劉繼紅所在醫院延長試驗。劉繼紅稱，當時申報時，他們是以出現持續感染和二級以上瘤變的複合指標為終點指標申報的。但審評時，食藥總局堅持要求以出現二級以上瘤變為終點指標。

　　為觀測到更多有效數據，劉繼紅和同事每三個月就對參與試驗的人群隨訪一次，現在，已經第十次隨訪，但病例仍不夠，他們只能再延長一年試驗時間。

　　據中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤研究所的喬友林教授介紹，中國、印度和日本堅持本土臨床試驗，但在HPV疫苗試驗上，印度和日本均採用了WHO推薦的“持續感染”作為終點標準，縮短了臨床試驗時間，疫苗很快上市。

　　“如果用持續感染為指標，現有的數據已經足夠。”他希望食藥總局藥品評審中心也能接受WHO的建議。

　　“一旦這一意見被採納（更改臨床終點標準），可使臨床試驗的觀察週期縮短2-3年，有望在2018年上市。”積極研發HPV疫苗的廈門萬泰滄海生物公司一位高管告訴南方週末記者。

　　而中國人民大學行政管理系副教授劉鵬則理解這種漫長。他認為，藥品審評不僅要看國際標準和試驗結果，還需要考慮到本國人種、用藥習慣及對藥品風險的承受程度等本土化因素；另一方面，疫苗屬於高風險藥品，其審評過程要比一般藥品更加嚴格。同時，中國人口規模較大，即便是小風險概率的不良反應事件，也可能影響較多人。

　　七年中國上市之路

　　近二十年間，喬友林夢想著有一天，中國人可以輕易用到這種疫苗，更好抵禦我們每個人與生俱來的免疫缺陷。但現在，沒有人知道中國是否會因此改變審評標準。

　　2006年，默沙東公司研發出全球第一個HPV疫苗“佳達修”（Gardasil），並通過優先審批在美國上市。這款四價疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒。隨後，GSK也生産了二價疫苗“卉妍康”（Cervarix），針對HPV16和HPV18。儘管疫苗沒有囊括所有病毒亞型，但70%的宮頸癌發生都與HPV16、HPV18有關，而HPV6、HPV11則可能導致尖銳濕疣等疣病。

　　兩家企業也從一開始就為進入中國積極準備。

　　葛蘭素史克在2008年還未獲得FDA批准之時，就已開始在中國招募志願者，為進入中國市場做準備。江蘇省疾控中心承擔葛蘭素史克的HPV疫苗的臨床試驗，試驗在徐州市、淮安市漣水縣展開。徐州疾控中心於2008年10月以免費接種的名義招募1600名志願者。淮安市漣水縣1623婦女免費接種了HPV疫苗。

　　而默沙東則在2009年2月起，在浙江大學醫學院附屬婦産科醫院等醫院進行為期3年的HPV疫苗Ⅲ期臨床試驗。試驗負責人、婦科腫瘤專家程曉東主任醫師告訴南方週末記者，他們正在做延長的臨床試驗。

　　“到目前為止HPV疫苗的效果都非常正向，對腫瘤防治意義很大。不知道怎麼這麼慢。”程曉東説。

　　2010年4月，在第九次全國子宮頸癌協作組工作會議上，默沙東中國疫苗部總監武阿妹表示，疫苗希望最快2012年拿到在中國內地上市許可。

　　在企業看來，如果順利，HPV疫苗的市場前景會非常好。

　　據默沙東公佈的2013年財務數據，該疫苗在2013年的全球銷售額是18.31億美元。而余農介紹，疫苗在國內上市後也會改變智飛生物公司的市場規模和格局。按合同約定的基礎採購計劃，第一年度約11.4億元，第二年度約14.83億元，第三年度約18.53億元，凈利潤會有一半多。

　　“中國有13億多人口，按照國外的免疫程式推算，中國接種宮頸癌疫苗的潛在對象大約有3億人，市場前景十分廣闊。”余農説。

　　安全、倫理和價格爭議

　　和所有的疫苗一樣，HPV疫苗也會帶來一定的不良反應，包括疼痛、腫脹、紅腫、發燒、頭暈、噁心等。一些人會擔心從研發到上市不足十年，為時太短。

　　但截至2014年3月，1.7億支HPV疫苗已經在全球範圍內使用，並沒有出現特別嚴重的不良反應。以默沙東疫苗的監測數據為例，91%的不良反應是不嚴重的副反應，如頭暈、乏力、接種部位疼痛腫脹、發熱、噁心；9%是嚴重不良事件，如死亡、殘疾、重病。

　　“尚未説明這些嚴重不良事件的發生和疫苗之間存在聯繫，可能是偶然性的。”上海市第一婦嬰保健院婦科龔曉明醫生解釋。

　　“從理論上説，HPV疫苗不比別的疫苗不良反應更多。”喬友林説，與常見的麻疹、結核病等通過活微生物製成活疫苗或減毒活疫苗不同，HPV疫苗是通過基因重組技術合成。在過去的幾十年，這項技術使科學家們取得了許多令人驚奇的成就。

　　不過，經常被視為反例的是，2013年，日本三十多位女性在接種GSK的疫苗之後出現渾身疼痛，經過治療不見好轉。之後，日本厚生勞動省決定暫時中止“主動推薦”兩種HPV疫苗。值得注意的是，日本並沒有終止使用HPV疫苗。

　　除了安全性外，HPV疫苗相對高昂的價格並不是人人都能承擔；目前普遍價格是850元一支，一共需要注射三次。

　　“價格確實還是一個問題，要知道，能負擔起現在這個疫苗價格的人，往往不是最需要這個疫苗的人。那些不來做宮頸切片檢查的，衛生條件不足地區的人才是真正需要的，但她們無力承擔。”加州大學舊金山分校的婦科腫瘤系主任John K.Chan説。

　　原衛生部副部長曹澤毅在2014年4月3日的婦女“兩癌”防治論壇直接呼籲，能不能由國家公費承擔，給全國需要接種的2億女孩子統統接種？

　　劉鵬則認為，由於宮頸癌並不算是急性傳染病範疇，即使疫苗上市，短期內政府也不會進行補貼或納入醫保。

　　而現在，全球有58個國家將宮頸癌納入了國家補貼，也有相當多國家納入青少年免疫計劃。譬如在美國，許多私人保險都包括宮頸癌，並且聯邦政府會為那些沒有購買保險的人支付費用。

　　疫苗遲遲無法上市背後一個更具諷刺的事實是，中國學者周健早在1991年就利用DNA重組技術人工體外合成了HPV病毒樣顆粒，為HPV疫苗誕生奠定了基礎，被國際上視為疫苗的發明者之一。

　　“周健發現了病變顆粒，中國人卻用不上。我真不希望，2016年全世界都在慶祝疫苗應用十週年取得的巨大疾病預防成就時，中國人還沒用上。”喬友林感嘆。