2020年7月8日,北大未名(合肥)生物制藥有限公司(簡稱:北大生物)巢湖基地投産儀式在合肥半湯生物經濟試驗區的北大未名生物醫藥産業園隆重舉行。
該儀式的順利舉行標誌著北大生物巢湖基地的生産全面運作啟動,代表著北大生物CDMO戰略規劃的切實落地。北大生物為中國乃至全球客戶提供生物醫藥從産品開發到商業化生産的全過程、定制化的一站式服務,實現打造中國優秀CDMO企業,助力生物醫藥研發、造福患者的使命。
一、乘勢而上,借力醫藥行業創新發展
生物藥是制藥行業近年來發展勢頭最迅猛的行業之一。全球最大的企業增長諮詢公司弗若斯特沙利文的報告指出,中國生物藥的市場規模由2014年的1167億元人民幣增長至2018年的2622億元人民幣,年複合增長率為22.4%。預計2018年至2023年會以19.6%的年複合增長率增長,于2023年達到6412億元人民幣的市場規模,為中國生物藥參與者帶來重大機遇。
CDMO行業快速發展的驅動因素受益於全球生物醫藥市場迅速發展。CDMO行業對於技術水準、管理能力、智慧財産權保護等方面具有較高的要求,隨著中國CDMO企業綜合技術水準和綜合管理體系的持續提升、智慧財産權法律的逐漸完善,中國的CDMO企業已經成為北美、歐洲和日本的CDMO企業強有力的競爭對手。未來中國CDMO行業發展趨勢主要體現在國內CDMO企業憑藉成本優勢和技術積累實現産業鏈升級。
1. 成本優勢突出。臨床樣品的生産環節所用成本佔新藥研發總成本超過30%,而我國具備低成本優勢,在我國進行外包生産可以使生産成本下降40-60%, 即新藥研發總成本下降15%以上。全球CDMO業務向亞洲轉移,中國的CDMO行業迎來發展契機,國內相關企業將受益。
2. MAH制度帶來政策紅利。國家相繼出臺了包括藥品上市許可持有人制度(Marketing Authorization Holder,MAH)、4+7帶量採購等在內的多項政策法規和措施來調整産業結構、推進藥價調整、加強品質監管。其中MAH制度的出臺給CDMO行業的發展奠定了政策和法律基礎,也同時引爆了整個行業。2015年11月,人大常委會授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、 浙江、福建、山東、廣東、四川十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點。2016年6月,國務院辦公廳發佈了正式版本的《藥品上市許可持有人制度試點方案》。2019年8月26日,歷經多年討論的《中華人民共和國藥品管理法》(2019年修訂)經第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十二次會議通過,于2019年12月1日正式施行。歷經四年的試點工作之後,MAH制度以整章的形式出現在新版的《藥品管理法》中,標誌著藥品上市許可持有人制度成為了一項全國通行的正式制度。藥品上市許可持有人制度是一種在眾多發達國家使用的藥品上市、審批制度,其核心在於上市許可與生産許可管理的分離。該制度下,上市許可持有人可將産品委託給不同的生産商生産,並對藥品的安全性、有效性和品質可控性負責。《醫藥工業“十二五”發展規劃》中明確“鼓勵發展合同研發服務,提升藥品品質安全水準,加強企業技術改造,優化對外貿易結構。大力發展生物技術藥物、化學藥新品種,促進醫藥工業轉型升級和快速發展。”MAH制度的施行,使得CDMO企業迎來重大發展機遇。縮短研發週期、降低研發成本、持續創新投入成為醫藥企業面對未來的共識,與CDMO企業的合作,也日漸成為制藥企業的優先選擇。
3. 高技術附加值的效率要求。傳統制藥企業各自為戰,産能的冗余重復建設以及利用率低下、品質的落後、品類的重復造成嚴重浪費;另一方面,創新藥企研發成果轉換困難,動力不足,創新水準不高,成為制約中國制藥企業前進發展的重要因素。傳統制藥企業新建一座具備生産臨床三期試驗用藥物或已獲批准上市藥物能力的GMP標準生産廠房,至少需要數億元的投資和3~5年的時間,單純依靠企業自身進行生産已無法滿足提高生産效率並最終降低成本的需求。藥企傾向於高效率、專業化的外包服務,帶動CDMO企業向高附加值業務延伸。
憑藉對行業動向的敏銳觀察力,北大生物緊跟前沿創新發展,滿足客戶的多樣化需求,旨在為其提供量身打造的定制化、專業化、一站式、全産業鏈條的技術開發及生産服務。創新藥企新建生産線所需要的大量費用和時間得以節省下來,將資源集中于藥物研發和臨床實驗上。創新藥企獲得上市許可持有人的藥品批准文號,亦可委託北大生物進行商業化的生産和銷售,幫助客戶切實降低研發成本、分擔研發風險、縮短研發週期。
北大生物認為CDMO行業的發展,在産業鏈向上、下游延伸以及産能的小型化、多功能、靈活配置等方面應越來越受到重視。因此北大生物亦向上游研發端發展,與臨床前CRO融為一體。擴充研發業務有利於北大生物介入更多還處於藥物研發早期的項目,更早綁定客戶業務關係,為後續承接CDMO生産業務起到導流作用。通過大量承接臨床階段項目,形成“蓄水池”,隨著藥品研發的推進,公司憑藉自身的技術能力、與客戶長期合作形成的粘性,實現上下産業鏈的聯通。
二、不忘初心,探索CDMO市場新模式
藥物開發是一項高技術、高投入、高風險、長週期的複雜系統工程,主要分為藥物發現及前期研發、臨床前藥學實驗、工藝合成、臨床試驗及商業化生産五階段。根據外包服務階段的不同可以劃分為CRO和CMO,隨著CMO市場趨於成熟,還衍生出定制生産(CDMO)、産研結合(CRO+CMO/CDMO)等多種模式。
CMO(Contract Manufacture Organization)即“醫藥生産外包服務”,主要是接受制藥公司的委託,提供産品生産時所需要的工藝開發、配方開發、臨床試驗用藥、化學或生物合成的原料藥生産、中間體製造、製劑生産(如粉劑、針劑)以及包裝等服務。
CRO(Contract Research Organization)即合同研究組織,臨床前CRO為制藥企業提供早期的研發服務,作為CDMO業務産業鏈的上游,成為重要的産業前端延伸,其提供早于CDMO階段的技術開發和研究服務,主要包含兩點:第一是早期的新藥發現階段的研究,其包含靶點選擇和證實、先導分子的製備及優化、早期安全測試等服務,以及臨床前階段的技術研究和開發,其中包含安全性評估研究——主要為實驗室研究、藥理毒理研究等,以及制藥工藝和技術方面的研究。
CDMO(Contract Development & Manufacture Organization),是指定制研發及生産服務機構。相比于CMO,高技術附加的CDMO服務獲取可持續性商業訂單的能力更強,盈利空間更大,在項目執行中能夠更快速地延伸和擴充專業技術儲備,據RootsAnalysis(一套專業根系分析軟體)預測,在競爭白熱化及需求多樣化的驅動下,CMO行業將逐漸向擁有獨立無形資産、創造更高價值的高端藥物定制生産(CDMO)演變。
表1:各階段醫藥外包服務概況
資料來源:渤海證券研究所
北大生物作為生物制藥CDMO專業服務機構,擁有細緻的CMC開發和合規的臨床生産能力,可以為全球客戶提供從産品開發、工藝研發、臨床樣品生産、國內外註冊申報到商業化生産的外包服務,真正打造一站式服務平臺,與客戶進行深度綁定。北大生物核心業務主要包括:
1.細胞株開發及細胞庫建庫。提供細胞株的研究、設計、構建和開發,為臨床和商業生物製品生産開發篩選高産穩定的細胞株,以及細胞庫建庫和鑒定服務。
2.細胞培養工藝開發:包含原液培養基篩選優化、細胞培養工藝開發、放大培養工藝開發和優化、工藝參數優化等。
3.蛋白純化工藝開發:包含層析工藝開發和優化、高效填料對比篩選、除病毒及滅活工藝開發等。
4.製劑處方和工藝開發:包含凍幹工藝優化、製劑處方優化、配液工藝優化、影響因素實驗、不同劑型比較研究、包裝材料和完整性檢測等。
5. 分析檢測方法開發和品質研究:包含檢測方法開發、生物分析方法開發、生物安全檢測、穩定性研究及檢測、抗體理化表徵分析、生物活性分析等。
6. 監管服務支援和藥品註冊事務。提供合規CMC指導,符合ICH,中國國家食品監督管理局、美國FDA和歐盟EMA指南。幫助全球藥品註冊申報,提交臨床試驗申請、註冊和商業化授權申請。
三、潛心致力,構建國際化CDMO行業生態
北京北大未名生物工程集團有限公司(簡稱:未名集團)成立於1992年,是北京大學三大産業集團之一,主要從事生物經濟體系的建立和生物經濟産業的發展,重點投資生物醫藥、生物農業、生物能源、生物環保、生物服務、生物智造六大領域,現已發展成為中國現代生物産業的旗艦企業和中國最具國際競爭潛力的企業集團之一。未名集團對於生物醫藥領域産業佈局的戰略研究和探索超過20年,經過多年籌劃和準備,2014年在巢湖經濟開發區啟動了北大未名生物醫藥産業園一期的建設,致力於將産業園打造成最具規模、世界一流的抗體藥物生産基地。2018年4月28日上市公司山東未名生物醫藥股份有限公司(簡稱:未名醫藥,股票代碼002581)發佈關於使用募投資金及超募資金興建CDMO項目公司——北大生物,確立了生物制藥CDMO作為未來重要的新業務方向,正式踏入生物醫藥CDMO業務領域。經過2年緊鑼密鼓的籌備,北大生物付出了巨大努力,克服了諸多障礙,高效地完成了裝修工程、設備和公用設施的安裝、調試和驗證等重要工作,打造了GMP標準的生産設施和符合歐美以及中國GMP管理標準的品質體系,為巢湖基地的生産運作奠定了堅實基礎。
北大生物是上市公司未名醫藥的全資子公司,于2018年6月7日在安徽巢湖經濟開發區設立,擁有大産能以及GMP標準的工業化生産設施,為CDMO服務奠定堅實的産能基礎,擔負起為客戶提供落地的臨床階段至商業化生産階段解決方案的重要功能。北大生物巢湖基地坐落的安徽巢湖經濟開發區在皖江城市帶承接産業轉移示範區“一軸雙核兩翼”的規劃佈局中,既在沿江“軸線”之上,又在合肥、蕪湖“兩核”之間,更是皖江城市帶、合肥經濟圈和南京都市圈的交匯中心,區位優勢得天獨厚,配套完善。我國的生物醫藥産業主要聚集在長三角地區,大量的生物技術研發、生物醫藥生産企業及人才聚集於此,隨著長三角一體化的深入推動,安徽也被納入長三角一體化發展的版圖中。北大生物利用區位優勢,深化同長三角地區生物醫藥研發機構的合作,承接其研發及生産訂單,具有産業聚集效應的天然優勢。
北大生物目前配備了國際一流的專業化團隊,具有豐富的抗體藥物、重組蛋白等大分子藥物的研發和生産經驗,廠房與設施基於美國FDA、歐盟EMA和中國NMPA的要求設計建設,建立了嚴格的品質體系和GMP生産規範。北大生物目前擁有巢湖和上海兩個基地,巢湖基地擁有40萬平米的生産設施,共有3條3*500L原液生産線、1條500L原液中試線、1條200L原液中試線和1條製劑生産線,目前仍有8條2000L原液生産線處於建設中,可提供200L至2000L規模的生物藥物GMP生産,生産車間建立的一次性生産平臺均配備了GE、Sartorius和PALL等國際知名品牌一次性生物反應設備,能幫助客戶快速完成臨床樣品的生産,加快臨床試驗及藥品上市進度。上海基地擁有5000平米的符合GLP標準的實驗室,以及一條符合GMP標準的250L的原液生産線,為客戶提供從臨床前CRO到臨床一期階段的CDMO服務。
北大生物為加強CDMO項目戰略佈局,強化研發團隊和生産能力的建設,進一步打造公司在 CDMO 領域的國際競爭力,通過與博威生物開展整合,承接了其上海的團隊和業務,設立了CDMO項目上海基地,由王少雄先生出任北大生物CEO。王少雄先生擁有清華大學生物物理博士學位,美國約翰霍普金斯大學醫學院博士後,後供職于強生、諾華和安進等大型跨國制藥公司全球生物制藥和生物分析部門擔任資深科學家,在美國領導參與了11個單抗藥物的研發及産業化,具有15年以上國際、國內生物制藥工業經驗,擅長大分子藥物的整體開發、生物分析和品質研究。2009年回國,在嘉和生物和藥明生物工作,主管大分子藥物的生物分析與品質研究團隊建立;同時負責項目管理,領導了21個單抗的研發,申請14個單抗藥物的臨床批件,已獲批9個;完成1項國際臨床I期實驗。
北大生物上海基地專業團隊具備豐富的早期研究階段的CRO能力和經驗,常年為知名大型醫藥企業和大學研究機構提供臨床前CRO階段的各種服務,目前主要服務客戶包括中科院、清華大學等知名研究機構;津曼特、嘉和生物、金凱生物、科濟生物、Farmak等國內外生物制藥企業;哈藥集團、上藥集團、昆藥集團、雙鷺藥業、天士力等大型醫藥集團。北大生物上海基地團隊為超過50位客戶完成了70余個項目開發服務,除上述主要服務客戶外,還包括廣東艾迪健生物科技有限公司、浙江道爾生物科技有限公司、盛禾(中國)生物制藥有限公司、蘇州亞寶藥物研發有限公司、成都康弘生物科技有限公司、同宜醫藥(蘇州)有限公司、江蘇豪森藥業集團有限公司、同濟大學、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海生物製品研究所有限公司、上海歌佰德生物技術有限公司、上海海玫生物科技有限公司、上海海雁醫藥科技有限公司等,其中包含6個IND申報的項目。項目完成度和滿意度均取得優秀評價,客戶粘性高。其中科濟生物、信立泰、蘇州亞寶等多個公司委託的項目均一次性零發補獲得臨床批件。上海基地將作為巢湖基地的前端平臺窗口,利用上海和張江園區作為生物醫藥創新策源地和重要的産業集群地位,承擔為巢湖基地業務引流和技術支援的任務。
北大生物作為HKBMIA香港生物醫藥創新協會的唯一指定先進生物技術平臺,聚焦了香港、台灣諸多生物醫藥企業的關注,同時以其自身優勢吸引了一系列國際、國內領先的高科技創新生物製品企業以及兩岸的諸多藥企前來考察並進行業務洽談。
北大生物是具有系統可擴充性及資源可利用性的智慧工廠。北大生物採用制藥業“工業4.0”設計理念,將智慧製造融入藥品研發生産全生命週期中。以多用途、易擴展、高標準為目標,系統整合了包括LIMS在內的實驗室管理系統、GMP管理和數據採集電子化,通過電腦軟體、網路等,保證數據採集的連續性、自動性,減少各個環節的誤差,全面提高運營管理水準,達到及時、高效、安全、節能環保、合規(GMP)等要求。系統包括樣品管理、人員管理、儀器管理、文件管理和報表管理等管理模組,實現對分析操作及相關數據的自動化管理;對整個GMP中心事物進行集中管理。並且將平臺設置許可權分級,不同用戶、不同角色可以設置不同查詢、查閱和操作許可權,根據品質控制部門檢測數據評估生産工藝的穩定性、産品品質的可靠性。通過與網際網路、供應商和客戶的雲連接,努力實現“雲智造”,客戶只需要登陸App,即可了解委託項目研發進展情況、生産穩定情況、檢測品質情況,做到全過程可視化。未來相關監管部門,通過接入端口即可了解整個生産過程,極大降低飛檢帶來的人力、物力、財力成本。
生物醫藥經濟具有良好的市場前景,CDMO是生物醫藥産業發展的必然方向,具有極大的發展潛力。北大生物巢湖基地的生産運作對於合肥及巢湖發展生物醫藥産業具有重要的意義,增強了區域的生物科技創新實力,未來將持續吸引國際型高端人才匯集,助推合肥生物科技産業集群化發展。北大生物將在各級政府、供應商夥伴的支援下,在各界媒體朋友的監督下,攜手廣大生物醫藥同行,共同為降低新藥成本、加快研發速度,推動生物醫藥産業發展以及全體患者做出應有的貢獻。
(責任編輯:趙融)