腦轉移與耐藥雙重挑戰 ROS1陽性非小細胞肺癌治療亟待破局

　　中國網財經5月9日訊 昨日在“精準靶向，樂愈新生”為主題的ROS1靶點診療新進展學術大會上，來自全國肺癌領域的專家、學者，圍繞罕見靶點ROS1的前沿動態、靶向藥物的最新進展，進行了肺癌治療的新思路、新手段探討。

　　北京醫院腫瘤內科主任李琳教授在接受媒體採訪時表示，ROS1患者面臨著兩大生存挑戰，一是腦轉移發生率高，二是治療耐藥復發，如何提高腦轉移療效、延緩耐藥發生是ROS1靶向藥物的共同目標。

　　肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。國家癌症中心發佈的《2022年中國癌症發病率和死亡率》顯示，2022年我國肺癌新發病例人數高達106.06萬例，肺癌死亡病例人數高達73.33萬例。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的類型，約佔所有肺癌的80%-85%，大約70%的NSCLC患者在初步診斷時即為局部晚期或轉移，5年生存率較低。

　　根據NSCLC分子分型，約2/3患者存在明確驅動基因突變。ROS1融合作為NSCLC罕見驅動基因突變之一，在中國NSCLC患者中發生率為1.5%-2.61%，常見於年輕、腺癌患者，中位年齡56歲，女性居多，且絕大部分無吸煙史，通常不與其他驅動基因同時發生。由於我國NSCLC患者基數龐大，ROS1陽性NSCLC治療不容忽視。

　　臨床上，ROS1酪氨酸激酶抑製劑(TKI抑製劑)為ROS1陽性初治和復發NSCLC患者的標準治療方案，但患者仍然存在著諸多未被滿足的治療需求。李琳教授指出，在我國，多數的ROS1 TKI抑製劑為鏈狀結構，其系統療效相似，初治患者中位無進展生存期(mPFS)均在20個月內，仍有待進一步提高。

　　一直以來，ROS1患者腦轉移發生率高且預後差，約40%的患者初診時已發生腦轉，而在IV期基線不伴腦轉患者中，約50%會在24個月內發生腦轉移；即便接受了現有的一線治療，仍有63% ROS1患者會發生腦轉移。一旦發生腦轉移，患者生存期將顯著縮短。“儘管已有多種鏈狀ROS1 TKI抑製劑用於治療ROS1陽性NSCLC的治療，然而對於初治且伴有腦轉移的患者，目前藥物仍無法兼顧顱內和全身療效。與此同時，傳統的ROS1 TKI抑製劑易發生ROS1耐藥突變，患者復發後尚無有效治療方案，ROS1患者的治療困境亟待破局。”李琳教授表示。

　　據了解，近年來，隨著對ROS1融合及靶向治療研究的深入，新一代ROS1 TKI抑製劑瑞普替尼為ROS1陽性NSCLC治療帶來新希望。研究證實，在ROS1 TKI初治患者中，瑞普替尼客觀緩解率(ORR)近80%，中位無進展生存期(mPFS)達35.7個月，中位緩解持續時間(mDOR)長達34.1個月，為ROS1陽性NSCLC靶向治療樹立了新標桿，中位總生存期(mOS)尚未達到。在既往接受過一種ROS1 TKI且未接受過化療患者中，中位總生存期(mOS)長達25.1個月，幫助患者實現生存突破，填補了臨床治療空白。

　　與現有的鏈狀ROS1 TKI抑製劑作用機制不同，瑞普替尼為緊湊的三維大環結構，有助於延緩及克服ROS1耐藥突變。在ROS1 TKI經治且伴有G2032R耐藥突變患者中，瑞普替尼ORR可達59%。此外，瑞普替尼分子量小，兼顧全身和顱內療效，在基線伴有腦轉移患者中，mPFS長達35.7個月；在基線伴有可測量腦轉移患者中，顱內客觀緩解率(icORR)達89%，為ROS1陽性NSCLC腦轉移患者帶來顯著生存獲益。

　　“因為它真正可及進醫保時間比較短，大家對於這個藥還是蠻期待的。這個藥從療效到不良反應都是在一個不斷積累的過程。”李琳教授表示，從臨床數據看，瑞普替尼因其獨特的藥理機制，能夠有效兼顧顱內療效與全身療效。作為一線治療方案，瑞普替尼能有效抑制ROS1耐藥突變，降低復發風險，顯著延長患者生存期；以其強大的顱內活性，可延遲或阻止腦轉移病灶的發生或疾病進展，無論是ROS1 TKI初治還是經治過的患者都能從中獲益。

　　去年5月，瑞普替尼在國內獲批上市，用於治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者，並已納入國家醫保藥品目錄。李琳教授表示，有越來越多的罕見靶點患者不僅有藥可醫，更有好藥可醫。在國家政策不斷推動下，大大緩解了患者治病就醫的經濟負擔。

　　目前，瑞普替尼已被國內外權威指南推薦用於ROS1 TKI初治和經治ROS1陽性NSCLC。《2025年中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南》中將瑞普替尼在IV期ROS1融合陽性非小細胞肺癌一線和二線治療中上調為Ⅰ級推薦。