36氪專訪藍晶微生物:B輪融資15億元後,加速PHA從“細胞工廠”走向萬噸産線

來源:36氪
發佈時間:2022-01-20
一個技術、資本雙重密集的行業。

1月中旬,合成生物學企業藍晶微生物宣佈完成B系列15億元融資,刷新國內一級市場同賽道企業的融資記錄。公司成立於2016年,也曾一度坎坷,當前進入了快車道。

藍晶微生物主要産品管線包括生物可降解材料PHA(聚羥基脂肪酸酯)、再生醫學材料、美粧新功能成分、新型食品添加劑等。目前,年産能2.5萬噸的PHA製造工廠正在江蘇鹽城施工建設。1月19日,藍晶與四環醫藥(00460.HK)旗下渼顏空間簽署協議,將成立合資公司開發PHA微球等再生醫學材料。

2021年前三季度,全球合成生物學一級市場企業的融資總金額高達61億美元,其中醫療健康應用方向的景氣度最高(Synbiobeta數據)。碳中和的背景之下,能源、化工方向的合成生物學企業也備受資本青睞。

在從實驗室走向規模化量産的轉折之際,藍晶微生物兩位聯合創始人張浩千博士、李騰博士接受了36氪的專訪,講述了藍晶微生物“細胞工廠”的工藝放大和自動化數據化平臺的搭建過程,及後續的商業規劃。

從實驗室走向生産線,“細胞工廠”的工藝放大

成立第一天起,藍晶就想做PHA,所以張浩千、李騰給公司起名“Bluepha”。在合成生物學的諸多應用中,PHA是一個特殊的品類,相較于高值醫用耗材、美粧成分原料等,PHA單價不高,但體量足夠大。

美國一家公司的PHA吸管在海水中的降解過程

所以,PHA從實驗室走向工廠的過程中,對成本、生産體量、減碳環保的要求都很高,“這是技術、資本雙重密集的一個行業。”李騰告訴36氪。

開發PHA大致分為三步:改造出好的菌種,通過小規模測試放大工藝,建設工廠穩定生産。看似簡單,實則每一步都可能遇到無數“深坑”。

通過生物技術合成一種高分子材料,就像是在細胞裏編程,設計原本不存在的基因代碼、編寫基因程式,以此來“造物”。針對PHA,需要考慮用以合成的三要素:底盤細胞、碳源(原料)、代謝通路。簡單理解,要通過基因編輯等手段,令底盤細胞能夠生長得更快,且能高效“吃掉”碳源,令細胞中的PHA“由瘦變胖”,提高碳源轉化為PHA的效率。

“一個菌種,在實驗室的測試環境中表現好,不代表在工業化水準下也能表現出色。”李騰向36氪表示。

在PHA擴産過程中,藍晶也曾調整過技術路線,目前選擇以油脂為碳源的菌種,生成乙酰輔酶A(PHA的前體)的成本可以減半,且乙酰輔酶A可以進入多種代謝通路、生成更多具有經濟價值的産物。“藍晶的核心技術就是合成生物學,改造菌種、‘馴服微生物’是我們的看家本領,也是PHA穩定量産的前提。”

完成上一步後,需要解決細胞培養工藝過程中,普遍存在的“scale-down”難題。從實驗室的培養皿、到萬噸生産體量的工廠,發酵罐體積變化帶來的不只是反應容器的改變,也意味著局部代謝物積累、流場環境等發生變化。

“研發時,不可能在10萬升的水準下進行工藝測試,而是通過幾升的小試、幾百升的中試,來建立數據模型,進行高通量的菌株篩選,並預測菌株在10萬升水準下的生理性能。”

李騰講道,微生物生長有一定的隨機性,細微的改變就可能讓産品性能産生巨大的差異,所以藍晶花了大量的精力,去解決工藝穩定性的問題。解決思路是“提高研發和生産過程的標準化、自動化程度”。

自動化數據化生物平臺:為何做、怎麼做、效果怎麼樣

一個新技術從零開始研發,到産品落地、商業成功,創新鏈條非常漫長。

“研發試錯和産品迭代期間,會積累大量的過程數據和工程經驗,這些數據資産非常寶貴,我們可以復用、指導新品研發。”張浩千表示,越靠近生産製造、銷售下游,數據採集和公開越充分。但在新材料或藥物的研發上游,還存在巨大的未開發紅利

一説起生物實驗室,你可能會想到:幾位穿著白色實驗服的科學家,坐在實驗臺前,手上操作著顯微鏡、培養皿、滴管等。

在張浩千看來,純手工的生物技術研發形態,存在巨大缺陷。“這其實是個手藝活,經驗豐富的老師傅和新手,做出來的實驗數據肯定不一樣,即便他們用同樣的設備、看同樣的protocol(操作指南)。研發和工藝放大過程中,很忌諱這種‘手藝差別’。”

除了實驗過程中的“工差”,還有數據採集的非結構化。當前,國內很多一流的生物實驗室,仍習慣性地採用手抄實驗數據、錄入Excel的方式。除了效率比較低,同一實驗室的不同科學家寫實驗記錄的習慣也有很大差異,這樣一來,數據就是非標準、非結構化的,難以開發復用。

為了沉澱結構化的過程數據,藍晶團隊對研發平臺做了數據化、自動化的改造。“舉個例子,我們給機器裝了多個感測器,收集力學、化學、物理化學等20余個維度的數據。”張浩千向36氪講道,改造之後,藍晶所有的結構化數據可實時上傳到雲平臺。

現階段合成生物學研發過程中,基因測序、基因編輯和DNA合成的成本已經很低。面對複雜的生物設計,關鍵在於誰能夠以更高通量、在儘量短的時間內篩選出合理的基因編輯方案,提高産品的研發速率,降低研發成本。

天然生物的一切設計來源於自然的進化篩選,很多時候人們並不知道它背後的篩選邏輯和工作機理,這也是生物的複雜性所在。“我們知道,同一基因編輯工具,在不同微生物裏面,表現差異非常大;同一基因編輯工具,在同一微生物裏面進行不同的操作,如刪除、插入、改變時,表現的差異也很大。這種不易預測性,更需要積累大量的數據來總結規律、指導研發。

基於這一自動化、數據化平臺,藍晶將中試週期實現大幅壓縮。過去一年,公司和多個B端客戶合作開發了50余種分子材料的新結構、新合成路線及加工方法。

按照杜邦的經驗,一種新材料從研發到上市,大約需要10億美元、20年時間;但借助合成生物學的力量,預計可將週期和投入壓縮到5000萬美元、5年時間的水準。張浩千表示,這也是合成生物學近幾年火熱的原因之一。

當被問及藍晶合成生物學研發平臺的“智慧化”時,他坦誠回應“現在還不敢妄談實現了智慧化,因為我們積累的結構化數據還不夠多,而整個生物技術領域缺的就是結構化數據。接下來三年,團隊會把數據基礎打牢,這樣才能夠充分部署機器學習等技術,否則就是空談。”

商業化:offer低碳減排的解決方案

今年1月1日,藍晶的PHA産業化項目在江蘇鹽城落地,所在園區主要採用風電等清潔能源。該産線規劃總産能為2.5萬噸,預計2022年四季度開始投産。

從lab(實驗室)到fab(fabrication,製造),李騰認為這對藍晶來説意義重大,一來代表著PHA産品可以大規模放量,産業化標桿項目將完成商業閉環;二來公司的團隊、經驗等組織能力,從研發拓展到生産,“這個工廠我們稱為Fab1,未來會有更多工廠在全國乃至全球範圍落地。”

完成15億元B輪融資後,藍晶提出“T型”戰略,“縱向做大PHA這一基本盤、並落地其他管線,橫向完善合成生物學研發平臺。我們的核心能力有兩個,一是研發創新,二是PHA這個産品我們從頭做到尾,有全鏈條的産品開發能力。”

如何理解“平臺化”?張浩千告訴36氪,對於新管線,主要採取和業內頭部企業合作研發的方式,通過技術和生産經驗賦能價值鏈上下游的合作夥伴,而非總想著替代或顛覆。

“像我們做再生醫學材料、美粧新功能成分以及工程益生菌等,都是和其他公司合作。具體方式上,可以和上市公司建立合資公司;初創企業的話,我們可以提供平臺技術支撐。至於利益分配方案,生物醫藥領域裏有非常多的付費模式和案例,包括按里程碑付費、地區權益付費等,都可以參考。”

至於接下來的商業化目標,他表示,希望三年後,藍晶至少每年可以供應2.5萬噸的PHA。基本上,企業每使用1kg的PHA,相比傳統聚乙烯等材料,可以減少2kg的二氧化碳排放。粗略估計,2.5萬噸的PHA將幫助使用者減排5萬噸二氧化碳。

據了解,當前PHA在市場上處於供不應求的狀態,價格約是傳統石油塑膠的8倍左右;大規模生産後,售價可能與PLA(聚乳酸,需堆肥降解)持平。隨著市場參與者增多,PHA作為大宗商品的價格大概率會降低。

對此,張浩千認為,定價策略、利潤平衡點等問題很重要,但不夠本質。“最本質的在於藍晶能offer給客戶什麼,我們認為不只是一種可降解的、性能好的材料,而是一個幫助企業降低碳排放的解決方案。”他講道,環保本身具有很強的價值觀和品牌屬性,在“碳中和”背景下,中國合成生物學企業有可能走出去,參與新的行業標準制定,上游輸出原材料、下游塑造品牌,佔據“微笑曲線”高毛利的兩端。

本文圖片來自:採訪供圖 正版圖庫